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Frédéric Lagarrigue, lauréat du programme d'émergence ATIP-Avenir 2020

Frédéric Lagarrigue est lauréat du programme de financement ATIP-Avenir 2020 pour développer ses recherches sur de nouvelles approches pour cibler les intégrines des macrophages dans le cancer et les maladies inflammatoires à l'IPBS-Toulouse.

 

L'infiltration des macrophages est un facteur de mauvais pronostic des tumeurs solides malignes. Ils favorisent la croissance et la dissémination des tumeurs. Les thérapies qui visent à inhiber ou reprogrammer les macrophages suscitent une attention particulière. Cependant, il est nécessaire de moduler avec prudence la réponse immunitaire afin de ne pas interférer avec les fonctions essentielles des macrophages pour maintenir l'homéostasie tissulaire et la surveillance immunitaire. Les macrophages utilisent le mode migratoire mésenchymateux, qui nécessite l’adhérence par les intégrines, pour infiltrer les tumeurs denses. En revanche, la migration des leucocytes dans les tissus sains ou enflammés est indépendante des intégrines. Cette particularité est d’autant plus intéressante pour limiter spécifiquement le recrutement des macrophages dans les tumeurs, et neutraliser leurs rôles sur la progression de la maladie, tout en préservant les fonctions bénéfiques des macrophages. Les intégrines sont des cibles thérapeutiques éprouvées dans de nombreuses maladies mais le blocage de leur liaison au ligand est souvent toxique. A la place, le projet de F. Lagarrigue propose de cibler les voies de signalisation intracellulaires qui contrôlent la fonction des intégrines dans les macrophages. Cette stratégie s’accorde avec le paradigme émergeant selon lequel les événements de signalisation dans les leucocytes fonctionnent de manière spécifique à la fois au type cellulaire et à l'intégrine, offrant ainsi des voies uniques pour manipuler le recrutement de leucocytes particuliers dans des tissus spécifiques. Des modèles élégants in vivo avec des mutations knock-out ou knock-in dans les régulateurs clés des intégrines seront utilisés pour caractériser les événements de signalisation qui orchestrent la migration des macrophages. En parallèle, le projet évaluera le potentiel de bloquer ces axes de signalisation pour manipuler l'infiltration tissulaire des macrophages et leur recrutement dans les tumeurs. Il identifiera également de nouvelles cibles de la fonction des intégrines susceptibles d'être plus spécifiques et plus sélectives des macrophages, en particulier des macrophages associés aux tumeurs. Ces études visent à concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques combinées pour neutraliser simultanément l'infiltration des macrophages protumoraux et les cellules cancéreuses. Par ailleurs, la densification des tissus est une caractéristique commune des affections inflammatoires chroniques ; par conséquent, ce projet aura des implications profondes dans d'autres maladies impliquant les macrophages.

 

Chargé de recherche au CNRS, Frédéric Lagarrigue est également soutenu par la Fondation Toulouse Cancer Santé et la Fondation de France.