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Migration et différenciation des phagocytes

Isabelle Maridonneau-Parini

Responsable d'équipe

Les macrophages infiltrent tous les tissus, quelles que soient leur composition, rigidité et architecture. Ce processus est essentiel pour la protection immunitaire. Cependant, il accélère l’évolution des maladies inflammatoires et des cancers, et c’est pourquoi le contrôle de l’infiltration tissulaire des macrophages est devenu un défi pharmacologique. Dans cette démarche, nous étudions les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la migration tridimensionnelle des macrophages.

eq.parini.jpgNous avons montré que les macrophages utilisent deux modes de migration, les modes amiboïde et mésenchymateux, en fonction de la porosité de la matrice extracellulaire, le mode mésenchymateux nécessitant des protéases pour ouvrir des passages dans des matrices peu poreuses. Le mode amiboïde est adopté dans des matrices poreuses. Parmi les leucocytes, seuls les macrophages et les cellules dendritiques sont capables d'utiliser le mode de migration mésenchymateux. Nous avons entrepris d’identifier des effecteurs de la migration mésenchymateuse des macrophages par des approches transcriptomiques et d’extinction de gènes.

Récemment, nous avons décrit que l’infiltration ex vivo des macrophages dans des explants de tumeurs du sein et in vivo dans les tumeurs de souris implique la migration mésenchymateuse. Dans le contexte de la tuberculose, les macrophages ayant acquis un phénotype permissif à la réplication bactérienne présentent une capacité accrue de migration mésenchymateuse. Le VIH-1, l'agent pathogène responsable du sida, utilise des macrophages comme cellules hôtes et manipule leur migration en affectant les podosomes.

Les podosomes sont les structures d'adhérence des macrophages, des cellules dendritiques et des ostéoclastes capables de protéolyser la matrice extracellulaire. Nous avons montré qu’ils sont indispensables à la migration mésenchymateuse de ces 3 types cellulaires car, en perturbant les podosomes, on perturbe la migration mésenchymateuse. Aussi notre hypothèse est que le podosome pourrait être une cible pharmacologique permettant de réduire l’infiltration tissulaire des macrophages. Nous avons entrepris d’étudier leurs propriétés mécaniques et révélé que des forces protrusives sont générées par les podosomes afin de sentir la rigidité de l'environnement. Nous développons actuellement de nouvelles approches expérimentales ainsi que des outils d'analyse d'images automatisés dédiés à la caractérisation de la force, de l'architecture et de la dynamique des podosomes.

Publications principales

Raynaud-Messina B et al. (2018). The bone degradation machinery of osteoclasts: a novel HIV-1 target that contributes to bone loss. Proc Natl Acad Sci USA 115(11):2556-2565

 

Bouissou A et al. (2017). Podosome force generation machinery: a local balance between protrusion at the core and traction at the ring. ACS Nano PMID:28355484

 

Verollet C et al. (2015). HIV-1 reprograms the migration of macrophages. Blood 25: 611-22


Proag A et al. (2015) Working together: spatial synchrony in the force and actin dynamics of podosome first neighbors. ACS Nano 9: 3800-13 


Lastrucci C et al. (2015) Tuberculosis is associated with expansion of a motile, permissive and immunomodulatory CD16+ monocyte population via the IL-10/STAT3 axis. Cell Research 25: 1333–1351

 

CoverA-copie.jpg

Micrographie électronique à balayage de macrophages humains dérivés de monocytes (rose) infiltrant une épaisse couche de Matrigel ® (gris) pendant 72h. 
Ils dégradent la matrice extracellulaire et creusent des tunnels.

© Renaud Poincloux