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Radiobiologie et réparation de l'ADN

Patrick Calsou

Responsable d'équipe

Les cassures de double brin d'ADN sont les lésions les plus délétères du génome, car elles peuvent s'avérer mortelles pour les cellules si elles ne sont pas réparées, ou favoriser le développement de tumeurs lorsqu'elles sont mal réparées. Notre sujet de recherche est la réparation de ces lésions dans les cellules humaines par des réactions de ligature d’ADN, en mettant l'accent sur le mécanisme moléculaire, l'équilibre entre les voies de réparation, l'influence du contexte chromatinien et la sélection de modulateurs de réparation.

photoequipecalsou2.jpegLa perturbation de la chaîne sucre-phosphate dans les deux brins d'ADN conduit à la lésion d'ADN la plus dangereuse pour l'intégrité cellulaire, la cassure dite double brin d'ADN (CDB). Les CDB peuvent provenir de sources endogènes et environnementales. Les propriétés de rupture de l'ADN des radiations ionisantes, de produits chimiques radiomimétiques et des inhibiteurs de topoisomérases sont largement exploitées dans les radiothérapies et chimiothérapies conventionnelles contre le cancer.

Une réponse complexe aux cassures de l'ADN cellulaire régule de façon non exclusive le cycle cellulaire, l'expression des gènes, le remodelage de la chromatine, la mort cellulaire ou la sénescence. Dans cette réponse sont incluses aussi les deux principales voies de réparation qui opèrent sur les DSB : la recombinaison homologue qui recourt à des séquences d'ADN homologues comme modèles de réparation, et la jonction d’extrémités non-homologues (NHEJ) consistant à ligaturer directement les extrémités des cassures l'ADN. Plus récemment est également apparu un troisième processus, hautement infidèle et nommé jonction alternative d’extrémités (A-EJ), que nous avons été parmi les premiers à identifier.

En bref, notre groupe traite simultanément: 1/ de questions fondamentales concernant la caractérisation moléculaire des mécanismes de jonction d’extrémités des cassures de l’ADN (NHEJ et A-EJ) et de leurs connexions avec d'autres voies métaboliques cellulaires, y compris dans les contextes chromatiniens spéciaux des télomères et des centromères ; 2/ de questions de recherche appliquée concernant l'inhibition de la NHEJ ou le contrôle de l'équilibre entre les voies de réparation comme stratégies de radio-sensibilisation ou de chimio-sensibilisation.

 

Pour en savoir plus : www.ipbs.fr/index.php/radiobiology-and-dna-repair

 

Publications principales

Chanut, P et al. (2016) Coordinated nuclease activities release Ku from single-ended DNA double strand breaks. Nature Commun 7: 12889

 

Chabalier-Taste C et al. (2016) Polo-like kinase 1 mediates BRCA1 phosphorylation and recruitment at DNA double-strand breaks. Oncotarget 19: 2269

 

Menchon, G et al. (2016) Structure-Based Virtual Ligand Screening on the XRCC4/DNA Ligase IV Interface. Sci Rep 6: 22878

 

Yuan Y et al. (2015) Single-stranded DNA oligomers stimulate error-prone alternative repair of DNA double-strand breaks through hijacking Ku protein. Nucleic Acids Res 43: 10264-76

 

Cottarel J et al. (2013) A noncatalytic function of the ligation complex during nonhomologous end joining. J Cell Biol 200: 173-86

 

 

photo_scient_calsou.jpgLes cellules HT1080 co-exprimant les protéines SAF-A et FUS associées aux fluorophores, permettent l'imagerie en direct du recrutement des deux protéines aux sites de dégradation de l'ADN après irradiation par laser biphoton (flèches blanches)

 

Scientifiques

Patrick Calsou

INSERM Research director

Sébastien Britton

CNRS Research associate

Nadia Barboule

CNRS Research associate

Philippe Frit

CNRS Research associate

Dennis Gomez

CNRS Research associate

Florence Larminat

CNRS Research associate

Assistants de recherche

Christine Delteil

CNRS Engineer

Carine Racca

CNRS Technician

Jean-Baptiste Izquierdo

research assistant of the Occitanie Region

Etudiantes

Angelique Pipier

Fellow of the Agence Nationale de la Recherche

Alexandrine Rozié

Fellow of the Agence Nationale de la Recherche

(Current members of the RAD group in bold characters)

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  • Chanut P, Britton S , Coates J, Jackson SP and Calsou P (2016) Coordinated nuclease activities release Ku from single-ended DNA double strand breaks. Nat Commun 7:12889 (PubMed) (CNRS news release)
  • Hegde M, Dutta A, Yang C, Mantha A, Hegde P, Pandey A, Sengupta S, Yu Y, P Calsou, Chen DJ, Lees-Miller S and S Mitra (2016) Scaffold Attachment Factor A (SAF-A) and Ku Temporally Regulate Repair of Radiation-induced Clustered Genome Lesions. Oncotarget 7:54430-54444 (PubMed)
  • Menchon G, Bombarde O, Trivedi M, Negrel A, Inard C, Giudetti B, Baltas M, Milon A, Modesti M, Czaplicki G and Calsou P (2016) Structure-Based Virtual Ligand Screening on the XRCC4/DNA Ligase IV Interface. Sci Rep 6:22878 (PubMed)
  • Yuan Y, Britton S, Delteil C, Coates J, Jackson SP, Barboule N, Frit P and Calsou P (2015) Single-stranded DNA oligomers stimulate error-prone alternative repair of DNA double-strand breaks through hijacking Ku protein. Nucleic Acids Res 43:10264-10276 (PubMed) (CNRS news release)
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  • Chabalier-Taste C, Brichese L, Racca C, Canitrot Y, Calsou P and Larminat F (2016) Polo-like kinase 1 mediates BRCA1 phosphorylation and recruitment at DNA double-strand breaks. Oncotarget 19:2269-2283 (PubMed)
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