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LymphoAtlas, une base de donnée interactive pour mieux comprendre l’activation des cellules immunitaires

Les lymphocytes T sont des cellules essentielles du système immunitaire, capables de reconnaître de façon très spécifique une très grande diversité de pathogènes, mais également les cellules tumorales se développant dans l’organisme. Mieux comprendre leurs mécanismes d’action est important pour développer des thérapies visant à agir sur la réponse immunitaire. Grâce à des méthodes haut-débit, des chercheurs de l’IPBS, en collaboration avec des immunologistes du CIML à Marseille, ont pu analyser systématiquement les milliers de phosphosites qui « s’allument » sur les protéines des cellules T au cours des 10 premières minutes suivant leur activation.

 

Le récepteur des cellules T (TCR) constitue le point d’entrée de ce processus d’activation. Situé à la surface des lymphocytes, il peut reconnaître un grand nombre de peptides antigéniques liés au complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) à la surface des cellules présentatrices d’antigènes. Lorsqu’il se lie à ces antigènes, il déclenche une cascade de signalisation basée sur la phosphorylation rapide et successive de tout un ensemble de protéines cellulaires. Cette petite modification chimique touche des sites très spécifique sur les protéines, et provoque un changement de leur conformation, entrainant leur association avec d’autres partenaires, et l’activation de protéine-kinases qui phosphorylent elles-mêmes de nouvelles protéines cibles. Ainsi, la stimulation du TCR déclenche la phosphorylation par la kinase LCK de la protéine CD3 localisée à la membrane des cellules T, créant des sites de liaison pour la kinase ZAP70, qui est alors elle aussi phosphorylée et recrute des protéines adaptatrices essentielles comme LAT et SLP76, mobilisant à leur tour de nombreuses autres protéines avec différentes activités enzymatiques, et provoquant finalement l’activation des lymphocytes T : ils changent alors de morphologie, fabriquent activement de nouvelles protéines, et sécrètent des cytokines qui vont à leur tour activer d’autres cellules du système immunitaire.
Les progrès récents en spectrométrie de masse et en bioinformatique permettent aujourd’hui de mieux caractériser ces processus de signalisation basés sur la phosphorylation des protéines. Grâce à des méthodes de phosphoprotéomique à haut débit, les chercheurs de l’équipe de « Protéomique et Spectrométrie de Masse des Biomolécules » dirigée par O. Schiltz à l’IPBS, ont pu suivre l’apparition de près de 7000 phosphosites dans les premières minutes suivant la stimulation du TCR au sein des lymhocytes T primaires. Cette étude a permis d’obtenir une vision globale dynamique et très détaillée de tous les signaux moléculaires générés et propagés via l’activation du TCR. De nouvelles molécules intervenant dans cette voie ont été identifiées, comme la protéine ITSN2, dont les chercheurs ont pu vérifier par des expériences complémentaires, qu’elle participe à l’activation des cellules T en régulant le niveau du récepteur à la membrane cellulaire.
 


Ces données ont été intégrées dans la base LymphoAtlas où elles peuvent être consultées facilement grâce à un affichage interactif des profils de phosphorylation des sites sélectionnés. Cette base constitue ainsi un outil pour les immunologistes, afin d’explorer plus en détail la signalisation du TCR et identifier des cibles thérapeutiques qui permettraient de moduler la réponse immunitaire.

 

Principales voies de signalisation et processus biochimiques activés suite à la stimulation du TCR à la surface des lymphocytes T. Les sites modifiés sur les protéines sont représentés avec un code couleur lié à leur dynamique de phosphorylation au cours des 10 premières minutes d’activation.

 

Ces travaux ont été financés par le CNRS, l'Université Toulouse III-Paul Sabatier, le Ministère de la recherche, de l'enseignement supérieur et de l'innovation, l'Agence nationale de via les Infrastructures Nationales Françaises pour la protéomique (PROFI) et pour la phénogénomique de la souris (PHENOMIN), et le Conseil de Recherche Européen (ERC)

Référence

LymphoAtlas: a dynamic and integrated phosphoproteomic resource of TCR signaling in primary T cells reveals ITSN2 as a regulator of effector functions. Locard-Paulet M*, Voisinne G*, Froment C, Goncalves Menoita M, Ounoughene Y, Girard L, Gregoire C, Mori D, Martinez M, Luche H, Garin J, Malissen M, Burlet-Schiltz O, Malissen B, Gonzalez de Peredo A** and Roncagalli R**. Mol Syst Biol. 2020 Jul; 16(7):e9524. DOI: 10.15252/msb.20209524

Cet article est en Open access

Contacts

Chercheur IPBS: Anne Gonzalez de Peredo | gonzalez@ipbs.fr | 05 61 17 55 41
Presse IPBS: Francoise Viala | Communication@ipbs.fr | 06 01 26 52 59