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Vendredi 25 Mars 11h
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Dr Olivier CUVILLIER
(INSERM U466, CHU Rangueil)
" La sphingosine kinase : une nouvelle cible thérapeutique dans
le cancer "
En l’espace d’une décennie, les métabolites sphingolipidiques ont
émergé comme les représentants d’une nouvelle classe de messagers
lipidiques jouant un rôle important dans la régulation de processus
biologiques fondamentaux. Dans la famille des sphingolipides, le
céramide et la sphingosine 1-phosphate ont plus particulièrement
attiré l’attention de part leur implication dans le cancer. Le
céramide fonctionne comme un “suppresseur” de tumeur, induisant des
réponses antiprolifératives et proapoptotiques dans une grande
variété de cellules cancéreuses. A l’opposé, la sphingosine
1-phosphate favorise la survie cellulaire en réponse aux stress
associés à la production de céramide, et ceci in vitro, ex vivo et
in vivo. Les effets opposés de ces deux sphingolipides nous ont
conduit à introduire le concept selon lequel la balance dynamique
entre les taux de céramide et de sphingosine 1-phosphate - ainsi que
leurs effets antagonistes sur diverses voies de signalisation
régulant l’apoptose représente un facteur déterminant pour le
devenir de la cellule. Un des acteurs majeurs contrôlant cette
balance est la sphingosine kinase, l’enzyme qui phosphoryle la
sphingosine (le catabolite immédiat du céramide) en sphingosine
1-phosphate.
Nos récents résultats établissent que la balance sphingolipidique
contrôlée par la sphingosine kinase est altérée in vitro et in vivo
dans diverses tumeurs chimiosensibles en réponse aux agents
chimiothérapeutiques, contrairement aux lignées chimiorésistantes.
L'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques de la sphingosine
kinase permet de restaurer l'apoptose même dans des lignées
possédant un phénotype MDR. A contrario, la surexpression de la
sphingosine kinase - en altérant la balance sphingolipidique en
faveur de la sphingosine 1-phosphate au détriment du céramide -
induit la résistance aux traitements à la fois in vitro et in vivo.
Ainsi, compte-tenu des effets antagonistes du céramide et de la
sphingosine 1-phosphate, la manipulation du biostat sphingolipidique
ouvre de grandes perspectives pharmacologiques notamment dans la
restauration ou la sensibilisation à l’apoptose pour des cancers
résistants aux traitements conventionnels.
Contact :
Jean Philippe Girard
IPBS , salle de conférence n° 1 ,
niveau 2
205 route de Narbonne TOULOUSE CEDEX 4
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