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Caractérisation et ciblage de la réparation de l'ADN

Sébastien Britton

Responsable d'équipe

Les cassures de double brin d'ADN sont les lésions les plus délétères du génome, car elles peuvent s'avérer mortelles pour les cellules si elles ne sont pas réparées, ou favoriser le développement de tumeurs lorsqu'elles sont mal réparées. Notre sujet de recherche est la réparation de ces lésions dans les cellules humaines par des réactions de ligature d’ADN, en mettant l'accent sur le mécanisme moléculaire, l'équilibre entre les voies de réparation, l'influence du contexte chromatinien et la sélection de modulateurs de réparation.

photoequipecalsou2.jpegLa perturbation de la chaîne sucre-phosphate dans les deux brins d'ADN conduit à la lésion d'ADN la plus dangereuse pour l'intégrité cellulaire, la cassure dite double brin d'ADN (CDB). Les CDB peuvent provenir de sources endogènes et environnementales. Les propriétés de rupture de l'ADN des radiations ionisantes, de produits chimiques radiomimétiques et des inhibiteurs de topoisomérases sont largement exploitées dans les radiothérapies et chimiothérapies conventionnelles contre le cancer.

Une réponse complexe aux cassures de l'ADN cellulaire régule de façon non exclusive le cycle cellulaire, l'expression des gènes, le remodelage de la chromatine, la mort cellulaire ou la sénescence. Dans cette réponse sont incluses aussi les deux principales voies de réparation qui opèrent sur les DSB : la recombinaison homologue qui recourt à des séquences d'ADN homologues comme modèles de réparation, et la jonction d’extrémités non-homologues (NHEJ) consistant à ligaturer directement les extrémités des cassures l'ADN. Plus récemment est également apparu un troisième processus, hautement infidèle et nommé jonction alternative d’extrémités (A-EJ), que nous avons été parmi les premiers à identifier.

En bref, notre groupe traite simultanément: 1/ de questions fondamentales concernant la caractérisation moléculaire des mécanismes de jonction d’extrémités des cassures de l’ADN (NHEJ et A-EJ) et de leurs connexions avec d'autres voies métaboliques cellulaires, y compris dans les contextes chromatiniens spéciaux des télomères et des centromères ; 2/ de questions de recherche appliquée concernant l'inhibition de la NHEJ ou le contrôle de l'équilibre entre les voies de réparation comme stratégies de radio-sensibilisation ou de chimio-sensibilisation.

 

Pour en savoir plus : www.ipbs.fr/index.php/radiobiology-and-dna-repair

 

Publications principales

Chanut, P et al. (2016) Coordinated nuclease activities release Ku from single-ended DNA double strand breaks. Nature Commun 7: 12889

 

Chabalier-Taste C et al. (2016) Polo-like kinase 1 mediates BRCA1 phosphorylation and recruitment at DNA double-strand breaks. Oncotarget 19: 2269

 

Menchon, G et al. (2016) Structure-Based Virtual Ligand Screening on the XRCC4/DNA Ligase IV Interface. Sci Rep 6: 22878

 

Yuan Y et al. (2015) Single-stranded DNA oligomers stimulate error-prone alternative repair of DNA double-strand breaks through hijacking Ku protein. Nucleic Acids Res 43: 10264-76

 

Cottarel J et al. (2013) A noncatalytic function of the ligation complex during nonhomologous end joining. J Cell Biol 200: 173-86

 

 

photo_scient_calsou.jpgLes cellules HT1080 co-exprimant les protéines SAF-A et FUS associées aux fluorophores, permettent l'imagerie en direct du recrutement des deux protéines aux sites de dégradation de l'ADN après irradiation par laser biphoton (flèches blanches)

 

Scientifiques

Sébastien Britton

CNRS Research associate

Nadia Barboule

CNRS Research associate

Patrick Calsou

INSERM Research director

Philippe Frit

CNRS Research associate

Dennis Gomez

CNRS Research associate

Florence Larminat

CNRS Research associate

Marie-Jeanne Pillaire

INSERM Research associate

Assistants de recherche

Antonio Peixoto

CNRS Engineer

Carine Racca

CNRS Technician

Romane Trombetta

Research Engineer from Agence Nationale de la Recherche

Etudiantes

Madeleine Bossaert

Fellow of the French Ministry of Higher Education and Research

Margaux Bossuat

Fellow of the UFTMIP/Occitanie Region

Jeanne Chauvat

Fellow of the Agence Nationale de la Recherche

Maryam Salim

Fellow of the UFTMIP/Occitanie Region

(Members of the DDR group in bold characters ; publications>2009 ; # co-first authors, * corresponding authors)

2021

  • Racca C, Britton S, Hedouin S, Francastel C, Calsou P, Larminat F*. (2021). BRCA1 prevents R-loop-associated centromeric instability. Cell Death & Disease. doi: 10.1038/s41419-021-04189-3 (Pubmed).
  • Zell J, Duskova K, Chouh L, Bossaert M, Cheron N, Granzhan A, Britton S*, Monchaud D*. (2021) Dual targeting of higher-order DNA structures by azacryptands induces DNA junction-mediated DNA damage in cancer cells. Nucleic Acids Research. doi: (Pubmed).
  • Sharma AB, Erasimus H, Pinto L, Caron M-C, Gopaul D, Peterlini T, Neumann K, Nazarov PV, Fritah S, Klink B, Herold-Mende CC, Niclou SP, Pasero P, Calsou P, Masson JY, Britton S, van Dick E*. (2021) XAB2 promotes Ku eviction from single-ended DNA double-strand breaks independently of the ATM kinase. Nucleic Acids Research. doi: 10.1093/nar/gkab785. (Pubmed).
  • Pipier A, Devaux A, Lavergne T, Adrait A, Couté Y, Britton S, Calsou P, Riou JF, Defrancq E, Gomez D. (2021) Constrained G4 structures unveil topology specificity of known and new G4 binding proteins. Scientific reports. doi: 10.1038/s41598-021-92806-8. 11(1):13469. (Pubmed).
  • Bossaert M#, Pipier A#, Riou JF, Noirot C, Nguyên LT, Serre RF, Bouchez O, Defrancq E, Calsou P*, Britton S*, Gomez D*. (2021) Transcription-associated topoisomerase 2α (TOP2A) activity is a major effector of cytotoxicity induced by G-quadruplex ligands. eLife. doi: 10.7554/eLife.65184. 10:e65184. (Pubmed) (CNRS press release).

2020

  • Britton S#*, Chanut P#, Delteil C, Barboule N, Frit P, Calsou P*. (2020) ATM antagonizes NHEJ proteins assembly and DNA-ends synapsis at single-ended DNA double strand breaks. Nucleic Acids Res. doi: 10.1093/nar/gkaa723. 48:9710-9723. (Pubmed) (CNRS press release).
  • Duskova K, Lejault P, Benchimol É, Guillot R, Britton S*, Granzhan A*, Monchaud D*. (2020) DNA Junction Ligands Trigger DNA Damage and Are Synthetic Lethal with DNA Repair Inhibitors in Cancer Cells. J Am Chem Soc. doi: 10.1021/jacs.9b11150. 142:424-435. (Pubmed)

2019

  • Cristini A, Ricci G, Britton S, Salimbeni S, Huang SN, Marinello J, Calsou P, Pommier Y, Favre G, Capranico G, Gromak N, Sordet O. (2019) Dual Processing of R-Loops and Topoisomerase I Induces Transcription-Dependent DNA Double-Strand Breaks. Cell Rep. doi: 10.1016/j.celrep.2019.08.041. 28:3167-3181. (Pubmed)
  • David AP, Pipier A, Pascutti F, Binolfi A, Weiner AMJ, Challier E, Heckel S, Calsou P, Gomez D, Calcaterra NB, Armas P. (2019) CNBP controls transcription by unfolding DNA G-quadruplex structures. Nucleic Acids Res. doi: 10.1093/nar/gkz527. 47:7901-7913. (Pubmed)
  • Duskova K, Lamarche J, Amor S, Caron C, Queyriaux N, Gaschard M, Penouilh MJ, de Robillard G, Delmas D, Devillers CH, Granzhan A, Teulade-Fichou MP, Chavarot-Kerlidou M, Therrien B, Britton S, Monchaud D. (2019) Identification of Three-Way DNA Junction Ligands through Screening of Chemical Libraries and Validation by Complementary in Vitro Assays. J Med Chem. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01978. 62:4456-4466. (Pubmed)
  • Frit P, Ropars V, Modesti M, Charbonnier JB, and Calsou P. 2019. Plugged into the Ku-DNA hub: The NHEJ network. Prog Biophys Mol Biol. doi:10.1016/j.pbiomolbio.2019.03.001  (Pubmed) (invited review)
  • Pipier A,  De Rache A, Modeste C, Amrane S, Mothes-Martin E, Stigliani JL, Calsou P, Mergny JL, Pratviel G, and Gomez D. 2019. G-Quadruplex binding optimization by gold(iii) insertion into the center of a porphyrin. Dalton Trans.
    doi: 10.1039/c8dt04703k (Pubmed)

2018

  • Rozie A, Santos C, Fabing I, Calsou P, Britton S*, Y. Genisson, and S. Ballereau*. (2018). Alkyne-Tagged Analogue of Jaspine B: New Tool for Identifying Jaspine B Mode of Action. Chembiochem. DOI: 10.1002/cbic.201800496. (PubMed) Article selected for ChemBioChem cover.

 

Coverimage.png

  • Nemoz C#, Ropars V#, Frit P#, Gontier A, Drevet P, Yu J, Guerois R, Pitois A, Comte A, Delteil C, Barboule N, Legrand P, Baconnais S, Yin Y, Tadi S, Barbet-Massin E, Berger I, Le Cam E, Modesti M, Rothenberg E, Calsou P* and Charbonnier JB.* (2018) XLF and APLF bind to Ku80 on two remote sites to ensure DNA repair by non-homologous end-joining. Nat. Struct. Mol. Biol. 25:971-980 (PubMed) (CEA press release) (CNRS press release). F1000PRIME recommended.

2017

  • Bombarde O, Larminat F, Gomez D, Frit P, Racca P, Gomes B, Guilbaud N, Calsou P. (2017). The DNA binding polyamine moiety in the vectorized DNA topoisomerase II inhibitor F14512 alters reparability of the consequent enzyme-linked DNA double strand breaks, Mol Cancer Ther, 16:2166-77 (PubMed)

2016

  • Chanut P, Britton S , Coates J, Jackson SP and Calsou P (2016) Coordinated nuclease activities release Ku from single-ended DNA double strand breaks. Nat Commun 7:12889 (PubMed) (CNRS news release)
  • Hegde M, Dutta A, Yang C, Mantha A, Hegde P, Pandey A, Sengupta S, Yu Y, P Calsou, Chen DJ, Lees-Miller S and S Mitra (2016) Scaffold Attachment Factor A (SAF-A) and Ku Temporally Regulate Repair of Radiation-induced Clustered Genome Lesions. Oncotarget 7:54430-54444 (PubMed)
  • Menchon G, Bombarde O, Trivedi M, Negrel A, Inard C, Giudetti B, Baltas M, Milon A, Modesti M, Czaplicki G and Calsou P (2016) Structure-Based Virtual Ligand Screening on the XRCC4/DNA Ligase IV Interface. Sci Rep 6:22878 (PubMed)
  • Lamaa A, Le Bras M, Skuli N, Britton S, Frit P, Calsou P, Prats H, Cammas A and Millevoi S (2016) A novel cytoprotective function for the DNA repair protein Ku in regulating p53 mRNA translation and function. EMBO Rep 17:508-518 (PubMed)
  • Chabalier-Taste C, Brichese L, Racca C, Canitrot Y, Calsou P and Larminat F (2016) Polo-like kinase 1 mediates BRCA1 phosphorylation and recruitment at DNA double-strand breaks. Oncotarget 19:2269-2283 (PubMed)

2015

  • Yuan Y, Britton S, Delteil C, Coates J, Jackson SP, Barboule N, Frit P and Calsou P (2015) Single-stranded DNA oligomers stimulate error-prone alternative repair of DNA double-strand breaks through hijacking Ku protein. Nucleic Acids Res 43:10264-10276 (PubMed) (CNRS news release)
  • Douglas P, Ye R, Morrice N, Britton S, Trinkle-Mulcahy L and Lees-Miller SP. (2015) Phosphorylation of SAF-A/hnRNP-U Serine 59 by Polo-Like Kinase 1 Is Required for Mitosis. Mol Cell Biol 35:2699-2713 (PubMed)
  • Sabater L, Nicolau-Travers ML, De Rache A, Prado E, Dejeu J, Bombarde O, Lacroix J, Calsou P, Defrancq E, Mergny JL, Gomez D* and Pratviel G* (2015) The nickel(II) complex of guanidinium phenyl porphyrin, a specific G-quadruplex ligand, targets telomeres and leads to POT1 mislocalization in culture cells. J Biol Inorg Chem 20:729-738 (PubMed) (*corresponding authors)
  • Brown JS, Lukashchuk N, Sczaniecka-Clift M, Britton S, le Sage C, Calsou P, Beli P, Galanty Y and Jackson SP (2015) Neddylation Promotes Ubiquitylation and Release of Ku from DNA-Damage Sites. Cell Rep 11:704-714 (PubMed)

2014

  • Di Paolo A, Racca CCalsou P and Larminat F (2014) Loss of BRCA1 impairs centromeric cohesion and triggers chromosomal instability. FASEB J 28:5250-5261 (PubMed)
  • Britton S#, Dernoncourt E#, Delteil C, Froment C, Schiltz O, Salles B, Frit P* and Calsou P* (2014). DNA damage triggers SAF-A and RNA biogenesis factors exclusion from chromatin coupled to R-loops removal. Nucleic Acids Res 42:9047-9062 (PubMed) (#equal contribution, *corresponding authors)
  • Frit PBarboule NYuan YGomez D and Calsou P (2014) Alternative End-Joining pathway(s): Bricolage at DNA breaks. DNA Repair 17:81-97 (PubMed)

2013

  • Cottarel J, Frit PBombarde O, Salles B, Négrel A, Bernard S, Jeggo PA, Lieber MR, Modesti M andCalsou P (2013) A noncatalytic function of the ligation complex during nonhomologous end joining. J Cell Biol 200:173-186 (PubMed)
  • E Gicquel, JP Souchard, F Magnusson, J Chemaly, P Calsou and P Vicendo (2013) Role of intercalation and redox potential in DNA photosensitization by ruthenium(II) polypyridyl complexes: assessment using DNA repair protein tests. Photochem Photobiol Sci 12:1517-1526 (PubMed)

2011

  • Cheng QBarboule NFrit PGomez DBombarde O, Couderc B, Ren G-S, Salles B and Calsou P(2011) Ku counteracts mobilization of PARP1 and MRN in chromatin damaged with DNA double-strand breaks. Nucleic Acids Res 39:9605-9619 (PubMed)
  • Romera C, Bombarde O, Bonnet R, Gomez D, Dumy P, Calsou P, Gwan JF, Lin JH, Defrancq E and Pratviel G (2011) Improvement of porphyrins for G-quadruplex DNA targeting. Biochimie 93:1310-1317 (PubMed)

2010

  • Ye J, Lenain C, Bauwens S, Rizzo A, Saint-Léger A, Poulet A, Benarroch D, Magdinier F, Morere J, Amiard S, Verhoeyen E, Britton S, Calsou P, Salles B, Bizard A, Nadal M, Salvati E, Sabatier L, Wu Y, Biroccio A, Londoño-Vallejo A, Giraud-Panis MJ and Gilson E (2010) TRF2 and Apollo cooperate with Topoisomerase 2α to protect human telomeres from replicative damage. Cell 142:230-242 (PubMed)
  • Gomez D, Guédin A, Mergny J.L, Salles B, Riou J.F, Teulade-Fichou MP and Calsou P (2010) A G-quadruplex structure within the 5’-UTR of TRF2 mRNA represses translation in human cells. Nucleic Acids Res 38:7187-7198 (PubMed)
  • Bombarde O, Boby C, Gomez DFrit P, Giraud-Panis MJ, Gilson E, Salles B and Calsou P (2010) TRF2/RAP1 and DNA-PK mediate a double protection against joining at telomeric ends. EMBO J 29:1573-1584 (PubMed)

2009

  • Britton S, Froment C, Frit P, Monsarrat B, Salles B and Calsou P (2009) Cell Nonhomologous End Joining capacity controls SAF-A phosphorylation by DNA-PK in response to DNA double-strand breaks inducers. Cell Cycle 8:3717-3722 (PubMed) (comment by K Meek in Cell Cycle 8:3809)
  • Britton SFrit P, Biard D, Salles B and Calsou P (2009) ARTEMIS nuclease facilitates apoptotic chromatin cleavage. Cancer Res 69:8120-8126 (PubMed)
  • Wu PY, Frit P*, Meesala S, Dauvillier S, Modesti M, Andres SN, Huang Y, Sekiguchi J, Calsou P, Salles B and Junop MS* (2009) Structural and functional interaction between the human DNA repair proteins DNA Ligase IV and XRCC4. Mol Cell Biol 29:3163-3172 (*corresponding authors) (PubMed)