Aller au contenu principal

Traitement du cancer : Découverte et exploitation de l’activation sélective de composés lipidiques pro-cytotoxiques par des Short-chain Dehydrogenases/Reductases

Malgré une forte activité cytotoxique vis-à-vis de cellules tumorales, le mécanisme d’action d’une famille de composés inspirés par des molécules naturelles produites par les éponges marines était jusqu’alors inconnu. Une étude publiée dans eLife révèle que ces molécules agissent comme des pro-drogues bioactivées en des espèces réactives par une enzyme de la superfamille des Short-chain Dehydrogenases/Reductases (SDRs). Ces espèces réactives modifient des protéines essentielles résultant en une mort cellulaire rapide. Sur la base de ce mécanisme, les auteurs montrent qu’il est possible de concevoir de nouveaux lipides pro-cytotoxiques sélectivement bioactivables par d’autres SDRs, ouvrant ainsi des perspectives thérapeutiques.

 

De nombreux médicaments ont été inspirés par des molécules naturelles. Parmi les composés isolés d’organismes marins et présentant des propriétés médicinales potentielles, des lipides produits par les éponges marines et caractérisés par une fonction alcynylcarbinol ont longtemps attiré l’attention pour leurs propriétés cytotoxiques. Ces molécules naturelles ont inspiré la conception d’une large famille de dérivés synthétiques hautement toxiques vis-à-vis de cellules tumorales. Toutefois, le développement thérapeutique de ces molécules dépendait de la découverte de leur mécanisme d’action.

Pour élucider ce mécanisme, les scientifiques se sont concentrés sur les dérivés synthétiques les plus actifs de cette famille, appelés dialcynylcarbinols, environ 1000 fois plus toxiques que certaines des molécules naturelles qui les ont inspirés. Ils ont d’abord sélectionné des cellules humaines haploïdes résistantes à l‘action cytotoxique de ces molécules. Dans l’ensemble des cellules résistantes, ils ont montré que le gène codant pour la protéine HSD17B11 était inactivé par des mutations. HSD17B11 est une Short-chain Dehydrogenase/Reductase (SDR) dont la fonction physiologique est l’inactivation par oxydation d’un stéroïde endogène.

En combinant de nombreuses approches, les scientifiques ont ensuite découvert que HSD17B11 oxyde les lipides étudiés en des formes réactives qui vont aussitôt se fixer sur plusieurs protéines cellulaires essentielles impliquées dans le "contrôle qualité" des protéines. Cette fixation altère les protéines modifiées, notamment en provoquant leur association aux membranes, ce qui bloque les processus associés et induit très rapidement l’accumulation de protéines incorrectes et la mort cellulaire. HSD17B11 est également nécessaire à la cytotoxicité des molécules apparentées, en particulier les molécules naturelles qui ont inspiré leur développement. Ces lipides sont donc des pro-drogues bioactivées en des composés cytotoxiques par une enzyme cellulaire.

Pour mieux définir leur potentiel anticancéreux, le criblage d’un panel de lignées cancéreuses a été entrepris et a permis de montrer qu’un cancer pédiatrique rare, l’ostéosarcome, était particulièrement sensible à ces molécules alors qu’elles n’ont aucun effet sur les lignées cancéreuses dépourvues de HSD17B11.

HSD17B11 n’est qu’une protéine parmi une très grande famille d’enzymes appelées les Short-chain Dehydrogenases/Reductases (SDRs) pour laquelle on connait plus de 500 000 représentants répartis dans l’ensemble des organismes vivants. Les chercheurs ont voulu montrer qu’il était possible de concevoir à partir de ce mécanisme de nouvelles molécules capables d’être activées sélectivement par d’autres SDRs en des composés cytotoxiques. Ainsi, pour deux autres SDRs humaines, RDH11 et HPGD, ils ont produit de nouveaux lipides dont la cytotoxicité repose sur leur activation par ces enzymes. Ces travaux ouvrent donc la possibilité de développer à façon des agents permettant d’éliminer sélectivement une cellule ou un organisme exprimant une SDR spécifique.

 

Les molécules naturelles ou bio-inspirées de cette famille représentent donc une source de médicaments potentiels contre différentes pathologies dont le cancer et les maladies infectieuses. Les chercheurs ont déjà commencé à exploiter leurs résultats pour concevoir de nouveaux agents anticancéreux prometteurs pour lesquels ils ont déposé un brevet.

Cette étude multidisciplinaire est le fruit d’une collaboration initiée en 2015 entre des équipes de l’IPBS, du SPCMIB et du LCC.

 

Des enzymes cellulaires, les Short-chain Dehydrogenases/Reductases (SDRs), sont capables (1) de convertir spécifiquement des lipides pro-cytotoxiques naturels et synthétiques en des espèces réactives. Ces lipides activés vont (2) s’attacher de façon irréversible sur plusieurs protéines cellulaires essentielles impliquées dans le système de "contrôle qualité" des protéines, qui permet notamment de s’assurer que les protéines qui n’ont pas été correctement repliées sont dégradées par le protéasome pour éviter qu’elles ne perturbent la cellule. Les modifications des protéines de ce système par les lipides activés conduisent à son inhibition ce qui provoque (4) l’accumulation de protéines incorrectes et aboutit rapidement à (5) la mort cellulaire. ©Sébastien Britton

Source

“SDR enzymes oxidize specific lipidic alkynylcarbinols into cytotoxic protein-reactive species”

Demange P#, Joly E#, Marcoux J#, Zanon PRA, Listunov D, Rullière P, Barthes C, Noirot C, Izquierdo JB, Rozié A, Pradines K, Hee R, de Brito MV, Marcellin M, Serre RF, Bouchez O, Burlet-Schiltz O, Oliveira MCF, Ballereau S, Bernardes-Génisson V, Maraval V, Calsou P, Hacker SM, Génisson Y*, Chauvin R*, Britton S*

Elife May 10, 2022 - DOI: 10.7554/eLife.73913

Contact

Sébastien Britton | Sebastien.Britton@ipbs.fr | +33 (0)5 61 17 59 07 | @SebBritton1

Contact presse

IPBS : Francoise Viala | communication@ipbs.fr | +33 (0)6 01 26 52 59