Tuberculose : comment la bactérie évacue les métaux toxiques pour résister au système immunitaire
Le bacille de la tuberculose survit dans les cellules immunitaires en neutralisant des métaux toxiques comme le zinc. Une étude publiée dans EMBO Journal révèle un mécanisme inédit : l’assemblage d’« effluxosomes », des plateformes membranaires dynamiques regroupant plusieurs pompes moléculaires qui expulsent divers métaux hors de la bactérie. Ces résultats éclairent la physiologie du bacille et pourraient inspirer des traitements nouveaux ciblant ces structures.
Des plateformes membranaires pour échapper à la destruction
Lorsque le bacille de la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, infecte un organisme, il est rapidement phagocyté par les macrophages, des cellules immunitaires chargées de l’éliminer. Parmi leurs stratégies de défense, ces cellules utilisent des métaux toxiques, comme le zinc, le cuivre, et possiblement le cadmium, pour empoisonner le pathogène. Pourtant, M. tuberculosis parvient à résister à ces attaques grâce à un mécanisme moléculaire sophistiqué. Les scientifiques ont identifié trois protéines, PacL1, PacL2 et PacL3, qui jouent un rôle central dans l’organisation de la membrane bactérienne. PacL1 agit comme une véritable « navette à métaux » : elle est capable de lier le zinc, le cadmium et le cuivre grâce à un motif spécifique situé à son extrémité, facilitant ainsi leur transfert vers des pompes membranaires spécialisées. PacL2 et PacL3 assurent, quant à elles, la stabilisation de ces pompes et leur regroupement en clusters fonctionnels, formant des plateformes d’expulsion efficaces dénommées effluxosomes.
Figure : Modèle conceptuel de l’effluxosome mycobactérien pour la résistance croisée aux métaux. Les P-ATPases CtpC et CtpG facilitent l’expulsion du zinc et du cadmium hors de la cellule, tandis que le rôle de CtpV reste mal compris. Les protéines PacL1, PacL2 et PacL3 interagissent entre elles via un motif GXXG présent dans leurs domaines transmembranaires, et avec les domaines N-terminaux de liaison aux métaux de CtpC, CtpG et CtpV grâce à des séquences répétées EA dans leurs domaines cytoplasmiques. Ces interactions sont essentielles pour la résistance aux métaux médiée par les P-ATPases et pour leur regroupement en complexes membranaires mobiles et dynamiques. Contrairement à PacL2, PacL1 se lie à une variété d’ions métalliques, renforçant ainsi la tolérance aux métaux conférée par les P-ATPases. © Pierre Dupuy
Une organisation dynamique et hiérarchisée
Dans une étude publiée dans la revue EMBO Journal, les scientifiques ont combiné des approches génétiques, biochimiques et des techniques avancées de microscopie pour caractériser ces structures.
Grâce à la microscopie de super-résolution, notamment les méthodes PALM et sptPALM, ils ont pu visualiser en temps réel la formation, la distribution et la mobilité des effluxosomes dans la membrane bactérienne.
Ces observations révèlent une organisation dynamique et hiérarchisée. Certaines protéines PacL forment des clusters stables ancrés dans la membrane de la bactérie, tandis que d’autres sont mobiles : elles se déplacent rapidement dans la membrane pour capturer les métaux toxiques et les acheminer vers les pompes. Cette organisation permet à la bactérie de réagir rapidement aux variations de concentration en métaux, optimisant ainsi sa survie dans un environnement hostile.
Une nouvelle cible thérapeutique face aux résistances
Les implications de cette découverte sont majeures pour la lutte contre la tuberculose, une maladie qui demeure un fléau mondial avec 1,5 million de morts par an. La prise en charge est d’autant plus complexe que des souches de M. tuberculosis résistantes aux antibiotiques classiques se multiplient, imposant des traitements longs, coûteux et souvent toxiques.
En ciblant les effluxosomes, il pourrait être possible d’affaiblir la résistance de la bactérie aux métaux toxiques, la rendant plus vulnérable aux défenses immunitaires ou aux antibiotiques existants. « Comprendre comment M. tuberculosis détourne les métaux toxiques pour survivre nous donne des cibles précises et innovantes », souligne Pierre Dupuy, premier auteur de l’étude. « En ciblant les effluxosomes, nous pourrions développer des traitements qui rendent la bactérie vulnérable, y compris lorsqu’elle est résistante aux traitements antibiotiques. »
Référence : Dupuy, P., Boudehen, YM., Faucher, M. et al. Membrane-associated effluxosomes coordinate multi-metal resistance in Mycobacterium tuberculosis. EMBO J (2026). https://doi.org/10.1038/s44318-026-00715-1
Contact chercheurs : Pierre.Dupuy@ipbs.fr ; Olivier.Neyrolles@ipbs.fr
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