PptT sous les projecteurs : décryptage du mécanisme d’action d’une enzyme essentielle de Mycobacterium tuberculosis

Les métabolites synthétisés par l’acide gras synthase (FAS), les polykétide synthases (PKS) et les synthétases de peptides non-ribosomiques (NRPS) englobent une grande variété de composés organiques complexes dotés d’activités biologiques largement exploitées dans la découverte de nouveaux agents thérapeutiques. À l’inverse, les espèces du genre Mycobacterium possèdent des systèmes FAS qu’elles utilisent en combinaison avec des PKS pour produire des composants essentiels de l’enveloppe cellulaire et des facteurs de virulence lipidiques.

Une étape cruciale dans le processus de synthèse de ces métabolites est la modification post-traductionnelle du domaine acyl carrier protein (ACP) de ces systèmes multienzymatiques. Cette modification est catalysée par une enzyme appelée 4’-phosphopantéthéinyl transférases (PPTase), qui transfère le groupement phosphopantéthéine (Ppant) d’une molécule de coenzyme A (CoA) sur un résidu sérine strictement conservé, en présence d’ions métalliques Mg²⁺ ou Mn²⁺. Le groupement SH à l’extrémité du Ppant, d’une longueur d’environ 20 Å, sert ensuite de point d’ancrage pour l’allongement et la modification des produits intermédiaires par le biais d’interactions avec d’autres domaines possédant des activités catalytiques distinctes.

Bien que des structures tridimensionnelles de PPTases, incluant PptT, soient connues, des questions persistaient quant à la séquence des événements précédant l’activation d’un domaine ACP et au mécanisme de transfert du Ppant. Cette étude offre une occasion unique de retracer ces évènements en combinant une analyse biophysique et structurale approfondie des étapes clés du processus de transfert du Ppant combinée à des simulations en dynamique moléculaire utilisant un champ de force QM/MM, menées en collaboration avec des chercheurs du LAAS.