Réparation de l’ADN : comment coopérent les protéines Werner (WRN) et Ku pour maintenir la stabilité du génome
Une découverte récente éclaire les mécanismes du syndrome de Werner, une maladie rare qui provoque un vieillissement accéléré, et pourrait ouvrir des pistes pour cibler certains cancers. Issu d’une collaboration internationale entre équipes françaises, suisses, italiennes et britanniques, ce travail dévoile, à l’échelle atomique, comment s’assemblent les deux protéines de réparation de l’ADN Ku et WRN pour travailler ensemble. Cette découverte est publiée le 26 mai dans Nature Communications.
Chaque jour, l’ADN de nos cellules subit des dommages provenant de rayonnements, de stress chimiques ou d’erreurs de copie. Pour y faire face, elles disposent d’un arsenal de protéines réparatrices. Parmi elles, la protéine WRN (Werner) participe à la correction des brins d’ADN endommagés. Lorsque le gène codant WRN est muté, cela provoque le syndrome de Werner, une maladie rare caractérisée par un vieillissement prématuré et une forte prédisposition aux cancers.
Les chercheurs savaient déjà que WRN ne travaille pas seule : une autre protéine, appelée Ku, se fixe sur les cassures de l’ADN et stimule l’activité de WRN. Mais on ne savait pas précisément comment ces deux protéines s’assemblaient ni pourquoi cette association rendait WRN plus efficace.
L’anneau Ku constitué de deux sous-unités (Ku70 et Ku80) (jaune et vert) entoure l’ADN (gris). WRN (violet) contacte à la fois la sous-unité Ku80 par son domaine A-KBM (rose) et le domaine SAP de Ku70 (orange). Copyrights de la figure : licence Creative Commons ©Patrick Calsou
Grâce à la cryo-microscopie électronique, l’équipe internationale a pu visualiser pour la première fois la structure exacte du complexe formé par Ku, une partie de WRN et un fragment d’ADN. Le résultat est une carte en trois dimensions de leur interaction, révélant plusieurs points de contact précis entre les deux protéines. En particulier, une petite région de Ku, appelée domaine SAP, stabilise l’ensemble du complexe et permet de positionner WRN exactement au bon endroit sur l’ADN. Sans ce contact, WRN reste présente mais perd une grande partie de son efficacité.
Pour valider leurs observations structurales, les chercheurs ont introduit des mutations ponctuelles ciblées aux interfaces de contact entre les deux protéines, puis ont analysé les conséquences dans des cellules humaines vivantes. En provoquant des dommages à l’ADN par laser et en suivant les protéines fluorescentes en temps réel, ils ont montré que la suppression de l’un ou l’autre de ces points de contact empêchait le recrutement efficace de WRN sur les zones endommagées.
Lorsque la machinerie de réplication de l’ADN se bloque sur un obstacle, les fourches de réplication peuvent s’effondrer, exposant des fragments d’ADN qui risquent d’être dégradés de façon anarchique. L’étude montre aussi que WRN, guidée par Ku, protège ces fourches bloquées contre une dégradation aberrante. Sans l’interaction Ku-WRN intacte, cette protection disparaît et l’intégrité du génome est compromise.
Mieux comprendre comment WRN est activée devrait permettre d’expliquer les anomalies observées dans le syndrome de Werner. En cancérologie, WRN est déjà une cible thérapeutique d’intérêt dans les tumeurs dites à instabilité microsatellitaire qui dépendent de WRN pour se répliquer. Connaître avec précision les interactions Ku-WRN pourrait permettre de concevoir des molécules capables d’interférer avec les activités de WRN dans les cellules tumorales.
Référence : Sayma Zahid#, Jeanne Chauvat#, Ilaria Ceppi#, Floriana Cappiello#, Benedetta Perdichizzi#, Philippe Frit, Dennis Gomez, Steven Hardwick, Pierre Legrand, Julien Karazi, Sonia Baconnais, Gerard Pehau-Arnaudet, Sebastien Britton, Jean-Baptiste Charbonnier, Amanda Chaplin*, Pietro Pichierri*, Petr Cejka*, Patrick Calsou* and Virginie Ropars*. (2026) Structural basis of Ku-mediated activation of WRN exonuclease activity. Nature communications DOI: 10.1038/s41467-026-71888-w
Contact : Patrick Calsou (Patrick.Calsou@ipbs.fr) or Sébastien Britton (Sebastien.Britton@ipbs.fr)