Maha Ayyoub
Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse
Deciphering response to PD-(L)1 blockade through neoantigen-specific T cells
Des études ancillaires aux essais cliniques d’immunothérapie par anti-PD-1 ont proposé que la présence d’une réponse lymphocytaire T anti-tumorale préalable au traitement soit nécessaire à son efficacité. De plus, l’association observée entre des taux élevés de mutations somatiques tumorales et l’efficacité des anti-PD-1 suggère que ces réponses lymphocytaires T pourraient cibler les néoantigènes codés par ces mutations. Cependant, aucune analyse systématique des lymphocytes T spécifiques des néoantigènes et des autres familles d’antigènes tumoraux n’a été réalisée dans des cohortes de patients recevant des AcM anti-PD-1 ou anti-PD-L1.
Afin d’étudier le rôle des réponses lymphocytaires T dans la réponse clinique aux immunothérapies, nous nous basons sur trois cohortes prospectives de patients atteints de cancer bronchique, urothélial ou de la sphère ORL et traités par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 (protocole MINER, Monitor ImmuNothERapy, NCT03514368). Nous utilisons une approche systémique d’identification des antigènes tumoraux par analyse de l’exome normal et tumoral ainsi que du transcriptome tumoral. Une analyse des réponses T CD8 et CD4 spécifiques de l’ensemble des antigènes exprimés par la tumeur est réalisée de façon personnalisée chez tous les patients. Le phénotype et les fonctions des lymphocytes anti-néoantigènes sont comparés à ceux des lymphocytes T spécifiques des antigènes tumoraux partagés, en particulier ceux du groupe « Cancer testis antigens » dans les trois types tumoraux et les Ag HPV dans les cancers de la tête et du cou HPV-induits. L’évolution de l’ensemble des réponses lymphocytaires T est suivie, pour chaque patient, le long de la thérapie. Les signatures moléculaires des tumeurs sont déterminées par l’analyse des données de transcriptomique et génomique. Finalement, des études de corrélation sont réalisées afin d’investiguer le rôle des réponses immunitaires dans l’évolution de la maladie et la réponse clinique à l’immunothérapie.
Mikaël Roussel
Université de Rennes 1, CHU de Rennes
Single-cell mapping of macrophage–endothelial interactions in high-grade B-cell lymphoma
Plusieurs travaux récents ont souligné l’importance déterminante du microenvironnement tumoral dans les lymphomes B. Les macrophages associés aux tumeurs (TAM), en particulier, ont été décrits comme pouvant exercer des fonctions à la fois pro- et anti-tumorales dans ces hémopathies malignes, et leur valeur pronostique demeure débattue. Toutefois, l’hétérogénéité fonctionnelle et transcriptionnelle des TAM n’a pas encore été appréhendée à l’échelle unicellulaire dans les lymphomes B. Cela s’explique notamment par le fait que la majorité des analyses de cytométrie ou de transcriptomique unicellulaire publiées à ce jour ont été effectuées à partir de tissus ganglionnaires dissociés mécaniquement, ce qui a permis une caractérisation fine des lymphocytes B et T, mais a limité la résolution des compartiments myéloïdes. Nous avons caractérisé l’hétérogénéité des phagocytes mononucléés et investigué leurs interactions potentielles avec les compartiments stromal et endothélial dans des ganglions lymphatiques infiltrés par un lymphome B, en les comparant à des organes lymphoïdes secondaires réactifs. Pour ce faire, nous avons combiné des approches de cytométrie de masse, de transcriptomique (scRNAseq), d’analyses in silico et d’explorations in situ par Imaging Mass Cytometry.
Anne Dejean
Infinity, Toulouse
4-1BB immunotherapy reveals the Eomes dependency of exhausted CD4+ T cell lineage maintenance and function in anti-tumor immunity
Nous avons récemment révélé un nouveau rôle pour Eomes dans l’immunité anti-tumorale des lymphocytes T. Nous avons montré que Eomes contrôle la différenciation des cellules T CD4+ épuisées (TEX). Nous avons montré que l’Eomes contrôle la différenciation des cellules T CD4+ épuisées (TEX) et identifie les progéniteurs de cette lignée (CD4+ TPEX), qui sont capables de s’auto-renouveler, de reconstituer le pool de TEX CD4+ et de contrôler la charge tumorale (A. Agesta et al., Immunity, en cours de révision). Les cellules TPEX CD8+ étant la cible principale de l’immunothérapie, notre projet en cours vise à décrypter les mécanismes par lesquels Eomes influence la réponse des cellules T à l’ICI. En utilisant des modèles précliniques de mélanome, nous décrypterons la fonction d’Eomes dans la génération, le maintien et la fonction des sous-ensembles TPEX et TEX. Nous explorerons si Eomes modifie la dépendance métabolique des cellules T lors d’un traitement ICI et ses conséquences au niveau transcriptomique/épigénétique. La pertinence clinique de nos résultats sera confirmée dans des cohortes de patients atteints de mélanome métastatique et traités par ICI.