Des chercheurs et chercheuses de l’IPBS coordonnent ou sont partenaires de 10 projets financés par l’Agence Nationale de la Recherche
Parmi les quatre composants macromoléculaires fondamentaux nécessaires à la vie, les glucides complexes, ou glycanes, sont probablement ceux dont la structure est la plus diversifiée. Les glycanes recouvrent chaque cellule du corps humain, décorent presque toutes les protéines sécrétées et il a été démontré qu’ils jouent un rôle dans presque tous les processus biologiques et pathologiques. Le projet GLYCOMIG, coordonné par le Dr Yoann Rombouts, se concentre sur un polymère de sucre exprimé par les cellules immunitaires et vise à étudier comment il régule la migration de ces cellules, un processus essentiel à l’établissement de la réponse immunitaire. Ce projet générera de nouvelles connaissances dans le domaine de l’immunologie et pourrait conduire au développement de nouvelles thérapies pour les maladies inflammatoires et infectieuses telles que la tuberculose.
L’objectif du projet TagInhA, coordonné par le Dr Lionel Mourey, est d’utiliser des méthodes avancées de chimie organique impliquant la pré-organisation de petites molécules à l’intérieur du site actif d’une protéine, combinées à la cristallographie aux rayons X, pour découvrir et caractériser de nouveaux inhibiteurs d’une cible thérapeutique spécifique. La cible choisie est l’enzyme InhA impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques, des composants de l’enveloppe cellulaire essentiels à la survie des mycobactéries. L’objectif principal du projet est de découvrir de nouvelles molécules actives contre deux pathogènes mycobactériens : Mycobacterium tuberculosis, l’agent causal de la tuberculose, et Mycobacterium abscessus, responsable d’infections pulmonaires sévères chez les patients atteints de maladies pulmonaires telles que la mucoviscidose.
Le but du projet JoulMECT, coordonné par le Dr Jelena Kolosnjaj-Tabi, est de développer une approche combinant l’utilisation d’impulsions électriques et de nanoparticules inorganiques conductrices et semi-conductrices pour améliorer le traitement des tumeurs profondes. Avec d’une telle combinaison, les nanoparticules vont : chauffer localement en raison de l’effet Joule (ce qui atténuera la desmoplasie car cet effet thermique doux déstructurera les fibres de collagène, adjacentes aux nanoparticules), osciller en raison de l’alignement des charges des nanoparticules avec le champ électrique et/ou migrer suite à la trainée électrophorétique (améliorant la diffusion du médicament) et, grâce à l’ « effet pointe » les nanoparticules amplifieront localement le champ électrique externe (améliorant l’électroporation des tumeurs profondes). Une fois maîtrisée, cette approche pourra représenter une avancée majeure dans le traitement des tumeurs desmoplastiques profondes, qui souvent ne peuvent pas être opérées, comme le cancer du pancréas ou certains hépatocarcinomes.
Les infections causées par des mycobactéries telles que Mycobacterium tuberculosis, agent causal de la tuberculose, et Mycobacterium abscessus, responsable d’infections pulmonaires, sont en augmentation et deviennent de plus en plus résistantes aux traitements. L’objectif du projet DIPTOP, coordonné par le Prof Laurent Maveyraud, est de développer de nouveaux composés capables d’inhiber la croissance bactérienne en ciblant une enzyme, spécifique, la phosphopantheteinyl transférase. Cette enzyme est responsable de l’activation de plusieurs synthétases qui catalysent la synthèse de diverses molécules essentielles aux bactéries. En collaboration avec le SCPMIB, le projet combinera les informations obtenues par cristallographie aux rayons X, analyse biophysique, chimie médicinale, essais enzymatiques et expériences de croissance bactérienne pour proposer de nouveaux composés comme molécules antimycobactériennes potentielles.
La durée extrêmement longue des traitements antituberculeux et les fréquents effets secondaires associés peuvent conduire à une observance insuffisante par les patients, et ainsi à des risques de rechute. Le seul marqueur pronostique disponible actuellement est la négativation de la culture des crachats après deux mois de traitement. Cependant, il manque de sensibilité pour réellement évaluer l’efficacité du traitement. Il s’ensuit d’importants délais dans la détection, et par là-même la modification, d’un traitement inefficace. Le projet TB-in-time, coordonné par le Dr Jérôme Nigou, vise à mettre œuvre une approche intégrée, basée sur l’analyse de l’air expiré par les patients, permettant de mesurer de façon rapide et non-invasive l’efficacité du traitement antituberculeux en temps réel.
Le projet TARGET-QS, auquel participe le Dr Hedia Marrakchi de l’IPBS, vise à développer de nouveaux inhibiteurs efficaces contre les biofilms bactériens. Le projet se concentre sur les biofilms mixtes, composés d’agents pathogènes à l’origine d’infections persistantes et souvent mortelles chez les patients atteints de mucoviscidose. La stratégie consiste à cibler le Quorum Sensing (QS), un système de communication cellulaire entre les bactéries, comme nouvelle cible moléculaire. L’inhibition du QS empêche la formation de biofilms et maintient les bactéries sensibles aux antibiotiques, sans cibler directement leur survie. Dans ce but, les partenaires ont développé une série d’inhibiteurs du QS capables d’empêcher la formation de biofilms et de restaurer l’activité antibiotique, sans effet cytotoxique sur les cellules pulmonaires. À partir d’une série prometteuse d’inhibiteurs de QS, l’objectif de TARGET-QS est de développer et de sélectionner des inhibiteurs de QS en tant qu’agents anti-biofilm multi-espèces. L’approche est basée sur la conception de médicaments par des techniques QSAR, l’élucidation du mécanisme d’action des hits et l’évaluation de leur action en temps réel, dans un système microfluidique. In fine, cela permettra de valider le QS comme cible thérapeutique afin de proposer des traitements innovants pour les infections résistantes liées à la mucoviscidose, et dans une perspective plus large, de participer à la lutte contre les infections résistantes impliquant des biofilms bactériens.
L’objectif du projet RHOBMAPK, impliquant des partenaires de l’IPBS, dont le Dr Jean-Denis Pedelacq, du Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT) et de l’Institut de Biotechnologie de Toulouse (TBI), est de comprendre le rôle de la GTPase RHOB dans la résistance aux thérapies du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Les résultats préliminaires des partenaires indiquent que RHOB régule négativement l’activité de la voie MAPK en réduisant l’activité ERK et la viabilité cellulaire. Les objectifs du projet comprennent l’étude de l’organisation supramoléculaire et de la localisation des complexes RHOB/ERK, ainsi que la conception de mutants capables de perturber ces interactions afin de mieux comprendre leur fonction cellulaire. En outre, ce projet vise à examiner l’impact de l’expression de RHOB sur la signalisation cellulaire et son influence sur la réponse cellulaire aux inhibiteurs de l’EGFR. Ce projet pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le cancer.
Les mutations du gène codant pour la protéine CFTR affectent les épithéliums producteurs de mucus. Dans les poumons, le mucus visqueux obstrue les bronches, créant un environnement propice aux infections bactériennes chroniques et à la mort des patients atteints de mucoviscidose. L’insuffisance pulmonaire étant responsable de la mortalité, la thérapie génique doit être administrée par aérosol pour délivrer le transgène. Cependant, la viscosité élevée du mucus de la fibrose kystique piège les vecteurs viraux et non viraux et limite leur impact clinique. Dans ce contexte, les vésicules extracellulaires (VE), qui ont la capacité naturelle de se diffuser dans les matrices extracellulaires denses, sont des candidats pertinents pour se diffuser dans le mucus. L’intérêt des VE dérivées des cellules souches mésenchymales (CSM) a été établi dans plusieurs pathologies pulmonaires, en raison de leurs effets antibactériens, anti-inflammatoires et antifibrotiques naturels. Peu d’études ont rapporté l’administration de CSM-EV dans les poumons après nébulisation, démontrant leur sécurité mais aussi des résultats hétérogènes probablement dus à un manque de stabilité pendant la nébulisation. Le projet EVADE, auquel participe le Dr Marie-Pierre Rols de l’IPBS, vise à nébuliser des CSM-EV optimisées pour délivrer un ARNm codant pour CFTR et à les évaluer dans le contexte spécifique de la fibrose kystique.
Les bactéries à Gram négatif constituent un problème de santé majeur car elles résistent aux antibiotiques, causant des millions de décès chaque année. La machinerie moléculaire BAM contribue à l’assemblage des protéines de la membrane externe et constitue une cible potentielle pour de nouveaux antimicrobiens. Les chercheurs impliqués dans le projet PermeaStress, dont le Dr Julien Marcoux de l’IPBS, ont découvert que la lipoprotéine DolP interagit avec la BAM chez Escherichia coli, maintenant ainsi la stabilité de la membrane. L’inactivation de DolP rend la bactérie sensible aux antibiotiques et imite l’inactivation de BamA. Les partenaires utiliseront une approche expérimentale à plusieurs échelles pour étudier les processus moléculaires de DolP aux niveaux cellulaire, de la membranaire externe et structural.
Le changement climatique entraîne une augmentation des algues toxiques et l’invasion de nouvelles espèces le long des côtes européennes. Ces algues produisent des toxines dangereuses qui constituent une menace pour la santé humaine, provoquant des effets inflammatoires tels que des dermatites sévères et des crises d’asthme. Des découvertes récentes ont montré que certaines toxines marines induisent la mort cellulaire par pyroptose, un mécanisme de mort cellulaire inflammatoire. Le projet INFLAMATOX, auquel participe le Dr Etienne Meunier de l’IPBS, vise à étudier les adaptations des invertébrés marins à ces toxines et à identifier des cibles pour le développement de nouveaux médicaments anti-inflammatoires et anti-toxines pour la thérapie humaine.