IPBS-Toulouse

Interactions des mycobactéries avec les cellules hôtes

Olivier Neyrolles
Olivier Neyrolles

Responsable d'équipe

L’objectif principal de notre groupe de recherche est de mieux comprendre les interactions hôte-pathogène dans la tuberculose aux niveaux moléculaire et cellulaire, de la découverte de nouveaux gènes de virulence chez M. tuberculosis à l’identification des mécanismes immunitaires impliqués dans la défense de l’hôte contre le pathogène, avec l’objectif de proposer de meilleures stratégies pour contrôler la maladie.

Nous étudions les interactions hôte-pathogène dans la tuberculose, avec un intérêt particulier pour l'immunité antituberculeuse et pour les liens qui unissent évolution, physiologie et virulence chez M. tuberculosis.

Notre recherche vise à explorer les liens entre le métabolisme et la virulence chez le bacille de la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis, et comment ce lien a été façonné au cours de l’évolution. En particulier, nous utilisons le profilage de l’expression génique globale (RNA-seq) et le criblage de bibliothèques de mutants de transposition (Tn-seq) pour identifier les gènes et les voies jouant un rôle clé dans les interactions hôte-pathogène dans la tuberculose. Nous avons notamment identifié un nouveau mécanisme de contrôle immunitaire inné des pathogènes par l’intoxication au zinc, et des stratégies de résistance chez les mycobactéries pathogènes impliquant des P-ATPases. Nous cherchons actuellement à comprendre la fonction de plusieurs P-ATPases dans la physiologie et la virulence de M. tuberculosis. Nous utilisons également le dual RNA-seq et l’analyse Tn-seq pour comprendre l’adaptation de M. tuberculosis à divers stress imposés par l’hôte, notamment l’hypoxie.

Notre laboratoire s’intéresse à la compréhension de l’immunité contre la tuberculose en l’absence et en présence d’une co-infection avec le virus du sida VIH-1. Dans ce contexte, nous étudions le rôle des récepteurs innés, en particulier les lectines de type C, et des glycanes exprimés par les cellules hôtes dans l’immunité anti-mycobactérienne. Par exemple, nous avons récemment découvert que la lectine de type C DCIR module l’immunité contre la tuberculose en soutenant la signalisation de l’interféron de type I dans les cellules dendritiques. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la signalisation de DCIR sont en cours de décryptage grâce à des expériences biochimiques et (phospho)protéomiques.
Nous explorons également le rôle joué par les lymphocytes et les cellules lymphoïdes innées (ILC) dans l’immunité contre la tuberculose. La contribution des ILC à la réponse immunitaire contre M. tuberculosis est mal connue et nos données récentes indiquent que l’infection par la TB induit une certaine plasticité phénotypique liée au métabolisme dans le compartiment des ILC, conférant une protection précoce contre M. tuberculosis. En ce qui concerne les autres lymphocytes, nous développons actuellement des approches d’imagerie et des approches fonctionnelles pour comprendre quelles sous-populations de lymphocytes T ont le meilleur accès, la meilleure interaction et les meilleures propriétés fonctionnelles pour atteindre les cellules infectées par M. tuberculosis.

Enfin, dans le contexte de la co-infection TB/VIH, une hypothèse prédominante pour expliquer l’exacerbation de l’infection par le VIH-1 est que l’infection des macrophages par M. tuberculosis module les environnements inflammatoires locaux en faveur de la réplication du VIH-1. Nous exploitons actuellement différentes approches in vitro pour mimer cet effet bystander émanant des sites d’infection par M. tuberculosis afin de disséquer les mécanismes moléculaires et cellulaires rendant les monocytes et macrophages humains sensibles à l’infection par le VIH-1. Parallèlement, dans le contexte d’une co-infection in vivo, nous établissons des corrélations entre nos résultats in vitro et des lésions pulmonaires de primates non humains et des échantillons humains, notamment des sérums et du liquide d’épanchement pleural. Dans l’ensemble, notre objectif ultime est de proposer de nouvelles cibles à potentiel diagnostique et thérapeutique contre la comorbidité établie entre le SIDA et la tuberculose.

Équipe

Chercheurs-Enseignants chercheurs

Claude Gutierrez (PR-Émérite, UPS)
Denis Hudrisier (PR CE, UPS)
Geanncarlo Lugo (DR2, CNRS)
Fabien Létisse (PR, UPS)
Olivier Neyrolles (DR CE, CNRS)
Yannick Poquet (MCU HC, UPS)
Yoann Rombouts (CR, CNRS)

Ingénieures

Nelly Gilles
Florence Levillain (IE, CNRS)
Bertille Voisin

Post-doctorants

Pierre Dupuy
Marion Faucher

Doctorants

Rim Abderrahim
Louis Benastre
Maxime Caouaille
Natacha Faivre
Wendy Le Mouellic
Sarah Monard
Stella Rousset

Nos projets de recherche (en anglais)

Évolution, physiologie et virulence des mycobactéries

Immunité contre la tuberculose et co-infection tuberculose-VIH

Boudehen*, Faucher* et al. (2022) Mycobacterial resistance to zinc poisoning requires assembly of P-ATPase-containing membrane metal efflux platforms. Nat Commun

Corral et al. (2022) ILC precursors differentiate into metabolically distinct ILC1-like cells during Mycobacterium tuberculosis infection. Cell Rep

Souriant et al. (2019) Tuberculosis exacerbates HIV-1 infection through IL-10/STAT3-dependent tunneling nanotube formation in macrophages. Cell Rep

Troegeler et al. (2017) C-type lectin receptor DCIR modulates immunity to tuberculosis by sustaining type I interferon signaling in dendritic cells. Proc Natl Acad Sci USA

Freire*, Gutierrez* et al. (2019) An NAD+ phosphorylase toxin triggers Mycobacterium tuberculosis cell death. Mol Cell

Levillain*, Poquet* et al. (2017) Horizontal acquisition of a hypoxia-responsive molybdenum cofactor biosynthesis pathway contributed to Mycobacterium tuberculosis pathoadaptation. PLOS Pathog

Imagerie par microscopie confocale de microdomaines membranaires fonctionnels (bleu) chez Mycobacterium tuberculosis © JM Boudehen