IPBS-Toulouse

RMN biologique intégrative

Andrew Atkinson
Andrew Atkinson

Responsable d'équipe

Olivier Saurel
Olivier Saurel

Responsable d'équipe

Notre recherche porte sur le développement de méthodes RMN et leurs applications, avec d’autres techniques biophysiques, en biologie structurale et en biophysique des membranes, pour caractériser les facteurs de virulence ou les cibles thérapeutiques associés aux cancers ou aux relations hôte-pathogène, avec un accent particulier sur l’infection mycobactérienne.

Un groupe de recherche interdisciplinaire élucidant la structure moléculaire, la dynamique et les interactions des processus biologiques à l'aide de la RMN, de méthodes biophysiques et de simulations MD.

Le groupe de RMN biologique intégrative met à profit son expertise et son équipement de pointe pour poursuivre des projets ambitieux en biologie structurale ayant des implications importantes en pharmacologie. L’étude de la structure, de la dynamique et des interactions des biomolécules est essentielle pour élucider les processus biochimiques à une résolution atomique. Nous explorons continuellement de nouvelles voies, telles que la structure et la fonction d’assemblages membranaires complexes et l’influence de la dynamique macromoléculaire sur les interactions, dans le contexte des infections bactériennes et du cancer.

La relation entre l’hôte et le pathogène est médiée par de nombreux processus biologiques. Les mécanismes moléculaires par lesquels l’hôte détecte et répond à l’infection par des pathogènes et par lesquels les pathogènes contournent les défenses de l’hôte sont d’une importance primordiale pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques.

– Nous cherchons à comprendre le mécanisme de défense de Mycobacterium tuberculosis contre l’intoxication métallique dans les phagocytes humains et à déchiffrer la réponse de l’hôte aux pathogènes, médiée au niveau moléculaire par une famille de récepteurs de surface cellulaire. Lors d’une infection par M. tuberculosis, les macrophages tentent d’intoxiquer la bactérie en augmentant la concentration de métaux tels que le cuivre et le zinc. Dans ce contexte, le groupe du Dr Olivier Neyrolles (IPBS) a identifié trois ATPases de type P1 de M. tuberculosis (CtpC, CtpG et CtpV), chacune co-exprimée avec une petite protéine associée à la membrane, PacL1, PacL2 et PacL3, respectivement. Alors que CtpC est nécessaire à la survie intracellulaire optimale de M. tuberculosis à des concentrations élevées de zinc, PacL1 est nécessaire à la résistance au zinc de M. tuberculosis, elle se colocalise en foyers avec CtpC et stabilise les plates-formes d’efflux à la membrane plasmique. PacL1 représente donc un nouveau type de métallochaperone dans la mesure où elle lie le zinc et stabilise CtpC. Nous étudions la sélectivité de ces métallochaperones vis-à-vis des métaux et le mécanisme de transfert des métaux vers le transporteur associé.

– Les lectines de type C (CLR) sont des protéines hôtes qui jouent un rôle clé dans le système immunitaire inné. Les CLR permettent aux cellules de reconnaître les molécules caractéristiques des agents pathogènes ou des cellules endommagées et de déclencher des voies de signalisation qui aboutissent à des effets protecteurs. Une meilleure compréhension de la signalisation des CLR au niveau moléculaire pourrait faciliter le développement d’agents thérapeutiques ciblant ces récepteurs. Les données structurales disponibles sont toutefois limitées et n’éclairent que partiellement la reconnaissance des ligands. Nous nous concentrons spécifiquement sur un ensemble de CLR transmembranaires (Mincle, Dectin-1, Dectin-2 et DCIR) qui jouent un rôle clé dans des pathologies telles que l’infection par M. tuberculosis et d’autres bactéries, les cancers et les maladies auto-immunes. Ces CLRs sont des représentants de divers mécanismes de signalisation. Notre objectif est de fournir une explication détaillée du couplage allostérique entre la liaison du ligand extracellulaire et le recrutement de la protéine partenaire intracellulaire qui aboutit à la réponse des cellules immunitaires.

Équipe

Chercheurs-Enseignants chercheurs

Andrew Atkinson (CR HC, CNRS)
Georges Czaplicki (PR1, UPS)
Pascal Demange (DR2, CNRS)
Guillaume Ferré (MCU, UPS)
Evert Haanappel (CR HC, CNRS)
Alain Milon (PR émérite, UPS)
Isabelle Muller (MCU HC, UPS)
Valérie Réat (CR, CNRS)
Olivier Saurel (IR HC, CNRS)

Ingénieurs

Dunkan Bégué
Nathalie Doncescu (IE HC, CNRS)
Yasmina Grimoire
Pascal Ramos (IE HC, UPS)

Doctorants

Floriane Audebert
Louis Benastre
Maxime Noriega

Nos projets de recherche (en anglais)

Architecture et fonction des plates-formes d'efflux membranaires bactériennes

Signalisation des cellules immunitaires par les lectines de type C

Autres collaborations

Ferré et al. (2023) Sodium is a negative allosteric regulator of the ghrelin receptor. Cell Rep

Schahl et al. (2022) Evidence for amylose inclusion complexes with multiple acyl chain lipids using solid-state NMR and theoretical approaches. Carbohydr Polym

Ferré et al. (2019) Structure and dynamics of G protein-coupled receptor-bound ghrelin reveal the critical role of the octanoyl chain. Proc Natl Acad Sci USA

Augenstreich et al. (2019) The conical shape of DIM lipids promotes Mycobacterium tuberculosis infection of macrophages. Proc Natl Acad Sci USA

Saurel et al. (2017) Local and global dynamics in Klebsiella pneumoniae outer membrane protein a in lipid bilayers probed at atomic resolution. J Am Chem Soc

Carel et al. (2017) Identification of specific posttranslational O-mycoloylations mediating protein targeting to the mycomembrane. Proc Natl Acad Sci USA

Macromolecular interactions by NMR: Solution structure of the THAP zinc finger of THAP1 in complex with its DNA target (PDB entry 2KO0). © Olivier Saurel