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Instabilité génétique et régulation transcriptionnelle

Ahmed Khamlichi

Responsable d'équipe

L'objectif principal de nos projets et travaux en cours est de comprendre : 1) les mécanismes moléculaires qui contrôlent, in vivo, les interactions à longue distance entre les éléments transcriptionnels majeurs du locus des chaînes lourdes des immunoglobulines, 2) les mécanismes co-transcriptionnels et épigénétiques impliqués lors des translocations chromosomiques associées à la recombinaison V(D)J et à la commutation isotypique.

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Le développement normal des lymphocytes B est associé à différents types de réarrangements au sein des loci des immunoglobulines impliquant la transcription et des cassures/réparation de séquences spécifiques de ces loci. C’est le cas notamment de la recombinaison V(D)J et de la commutation de classe qui jouent un rôle crucial dans la diversification des anticorps et dont la dérégulation peut mener à des translocations chromosomiques et des tumeurs B.

Des enhancers et insulateurs agissant à longue distance sont impliqués dans la recombinaison V(D)J et la commutation de classe et contrôlent la transcription, la recombinaison et des modifications épigénétiques au sein de larges domaines chromatiniens, et ce de manière dépendante du stade de développement.

L'objectif principal de nos projets et travaux en cours est de comprendre : 1) les mécanismes moléculaires qui contrôlent, in vivo, les interactions à longue distance entre les éléments transcriptionnels majeurs du locus des chaînes lourdes des immunoglobulines, 2) les mécanismes co-transcriptionnels et épigénétiques impliqués lors des translocations chromosomiques associées à la recombinaison V(D)J et à la commutation isotypique.

Comme modèle, nous utilisons des lignées murines dans lesquelles différentes mutations ont été introduites à différents sites du locus des chaînes lourdes des immunoglobulines, et une combinaison d'analyses génétiques, fonctionnelles et mécanistiques.

Pour en savoir plus : www.ipbs.fr/genetic-instability-and-transcriptional-regulation

Main publications

  • Braikia FZ et al. (2015) Developmental switch in the transcriptional activity of a long-range regulatory element. Mol Cell Biol 35: 3370-80
  • Puget N et al. (2015) Complete cis-exclusion upon duplication of Eμ enhancer at the immunoglobulin heavy chain locus. Mol Cell Biol 35: 2231-41
  • Puget N et al. (2015) Insertion of an imprinted insulator into the IgH locus reveals developmentally regulated, transcription-dependent control of V(D)J recombination. Mol Cell Biol 35: 529-43
  • Leduc C et al. (2014) Tissue-specific inactivation of HAT cofactor TRRAP reveals its essential role in B cells. Cell Cycle 13: 1583-89
  • Haddad D et al. (2011) Sense transcription through the S region is essential for immunoglobulin class switch recombination. EMBO J 30: 1608-20

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Scheme of a rearranged mouse IgH locus with the two major regulatory elements: Eμ enhancer and the 3’RR. V(D)J recombination, CSR and associated chromosomal translocations are catalyzed by the RAG complex and AID respectively.

 

 

Chercheur

Amine Khamlichi

CNRS Research director

Assistante de recherche

Audrey Dauba

University of Toulouse Technician

Chercheuse Post-doctorale

Joana Santos

ANR-funded Post-doc

Doctorante

Chloé Oudinet

Fellow of the Ministry of Higher Education & Research

2017

  • Braikia FZ, Oudinet C, Haddad D, Oruc Z, Orlando D, Dauba A, Le Bert M,Khamlichi AA. Inducible CTCF insulator delays the IgH 3' regulatory

region-mediated activation of germline promoters and alters class switching. PNAS. 2017 114(23):6092–6097 

2015

  • Braikia FZ, Conte C, Moutahir M, Denizot Y, Cogné M, Khamlichi AA. Developmental switch in the transcriptional activity of a long-range regulatory element. Mol Cell Biol 2015 35(19):3370-80
  • Puget N, Leduc C, Oruc Z, Moutahir M, Le Bert M, Khamlichi AA. Complete cis-exclusion upon duplication of Eμ enhancer at the immunoglobulin heavy chain locus. Mol Cell Biol 2015 35(13):2231-41
  • Puget N, Hirasawa R, Hu NS, Laviolette-Malirat N, Feil R, Khamlichi AA. Insertion of an imprinted insulator into the IgH locus reveals developmentally regulated, transcription-dependent control of V(D)J recombination. Mol Cell Biol 2015 35(3):529-43

2014

  • Braikia FZ, Chemin G, Moutahir M, Khamlichi AA. Quantification of V(D)J recombination by real-time quantitative PCR. Immunol Lett 2014 162(1 Pt A):119-23
  • Leduc C, Chemin G, Puget N, Sawan C, Moutahir M, Herceg Z, Khamlichi AA. Tissue-specific inactivation of HAT cofactor TRRAP reveals its essential role in B cells. Cell Cycle 2014 (10):1583-9

2011

  • Haddad D, Puget N, Laviolette-Malirat N, Conte C and Khamlichi AA. Seeking sense of anti-sense switch transcripts Transcription 2(4):183-188
  • Haddad, Oruc, Puget, Laviolette-Malirat, Philippe, Le Bert, Khamlichi AA. Sense transcription through the S region is essential for immunoglobulin class switch recombination EMBO J 2011 30(8):1608-1620

2010

  • Leduc C, Haddad D, Laviolette-Malirat N, Nguyen Huu NS, Khamlichi AA. Combined deficiency of MSH2 and Sμ region abolishes class switch recombination. Eur J Immunol 2010 40(10):2925-31
  • Zhang T, Franklin A, Boboila C, McQuay A, Gallagher MP, Manis JP, Khamlichi AA, Alt FW. Downstream class switching leads to IgE antibody production by B lymphocytes lacking IgM switch regions. Proc Natl Acad Sci USA 2010 107(7):3040-5
  • Haddad D, Dougier HL, Laviolette N, Puget N, Khamlichi AA Replacement of Imu-Cmu intron by NeoR gene alters Imu germ-line expression but has no effect on V(D)J recombination. Mol Immunol 2010 47(5):961-71

2009

  • Rajagopal D, Maul RW, Ghosh A, Chakraborty T,Khamlichi AA, Sen R and Gearhart PJ. (2009) Immunoglobulin switch mu sequence causes RNA polymerase II accumulation and reduces dA hypermutation. J Exp Med 2009 206(6):1237-44
  • Wang L, Wuerffel R, Feldman S, Khamlichi AA and Kenter AL. (2009) S region sequence, RNA polymerase II and histone modifications create chromatin accessibility during class switch recombination. J Exp Med 2009 206(8):1817-30

2007

  • Oruc Z., Boumédiène A., Le Bert M. and Khamlichi A.A. Replacement of Igamma3 germline promoter by Igamma1 inhibits class switch recombination to IgG3. Proc Natl Acad Sci USA 2007 104(51):20484-9
  • Teissier J., Cuvillier A., Glaudet F. and Khamlichi A.A. Internalization and molecular interactions of human CD21 receptor. Mol Immunol 2007 44(9):2415-25
  • Huang F.T., Yu K., Balter B.B., Selsing E., Oruc Z., Khamlichi A.A., Hsieh C.L. and Lieber M.R. Sequence-Dependence of Chromosomal R-loops at the Immunoglobulin Heavy Chain Smu Class Switch Region. Mol Cell Biol 2007 27(16):5921-32

2006

  • Samara M., Oruc Z., Dougier H.L., Essawi T., Cogné M. and Khamlichi A.A. Germ line transcription in mice bearing neor gene downstream of Igamma3 exon in the Ig heavy chain locus. Int Immunol 2006 18(4):581-9

 

Collaborations

International Collaborations

  • F.W. Alt (HHMI, Boston, USA)
  • P.J. Gearhart (NIH, NIA, Baltimore, USA)
  • A.L. Kenter (U. of Illinois College of Medicine, Chicago, USA)
  • M.R. Lieber (PIBBS research faculty, U. of Southern California, Los Angeles, USA)

 

National Collaborations

 

Networks

  • INCa: Robert Feil, Pierre Brousset & AAK
  • INCa : Michel Cogné, Cyril Broccardo & AAK
  • Cancéropôle Grand Sud Ouest
  • RITC