Les éponges marines, source d’inspiration d’une nouvelle famille d’anticancéreux

L’évaluation et la valorisation de la chimio-diversité marine mobilisent un nombre croissant d’équipes de recherche dans le monde. En effet, pour se défendre ou se développer, les organismes vivants produisent des métabolites, petites molécules organiques qui jouent un rôle essentiel pour leur survie dans un écosystème marin hautement compétitif. Ces molécules perfectionnées par des millions d’années d’évolution ont souvent une activité très spécifique vis-à-vis du milieu extérieur, attractive ou répulsive, voire toxique. Véritables médiateurs chimiques, elles sont devenues source d’inspiration pour la chimie thérapeutique.

Ainsi, la chimie des substances naturelles issues des éponges marines de type Petrosia a mis en évidence au cours des dernières décennies de nombreux lipides acétyléniques aux propriétés cytotoxiques et potentiellement anticancéreuses. Ces lipides sont des molécules constituées d’un long squelette carboné et d’un motif polaire chiral* de type alcynylcarbinol en position terminale (cf figure).

En vue de développer leur potentiel pharmacologique, des équipes de trois laboratoires toulousains** ont démarré il y a une dizaine d’années un vaste programme de recherche à l’interface entre chimie et biologie. Près de 150 analogues de synthèse de métabolites naturels ont été préparés, avec pour l’un d’entre eux une activité antiproliférative contre des cellules cancéreuses jusqu’à 1000 fois supérieure à celle d’un produit naturel de référence. Les éléments structuraux déterminants leur activité anticancéreuse ont pu être identifiés. Les équipes ont également découvert que leur cytotoxicité repose sur la bioactivation énantiospécifique*** de ces lipides par une enzyme. Le lipide activé modifie à son tour plusieurs protéines et il s’en suit une cascade d’événements qui conduisent à la mort sélective des cellules cancéreuses qui expriment l’enzyme activatrice.

Forts de ces résultats, les scientifiques ont imaginé et développé une nouvelle génération d’analogues synthétiques des lipides naturels en conjuguant le motif polaire chiral avec différents noyaux (hétéro)aromatiques portant la chaîne lipidique. L’introduction d’un motif aromatique offre de nouvelles possibilités de variation de la structure des molécules et, donc, de leurs propriétés biologiques. Cette série s’est avérée à la fois plus stable et plus sélective vis-à-vis de l’enzyme de bioactivation que les premiers composés non-aromatiques étudiés. Leur toxicité et stabilité ont été explorées chez la souris et ouvrent de réelles perspectives de développements thérapeutiques pour cette famille de lipides. Ces travaux, parus dans le Journal of Medicinal Chemistry, illustrent comment des études associant chimistes et biologistes peuvent aboutir à la conception d’une classe inédite de molécules anticancéreuses.

* “Chiral” signifie que la molécule présente deux formes stables non-équivalentes, images l’une de l’autre dans un miroir, mais non superposables. Les propriétés biologiques de ces deux formes, appelées énantiomères, peuvent être très différentes.

** Le Laboratoire de chimie de coordination (CNRS), l’Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/Université Toulouse Paul Sabatier) et le laboratoire de Synthèse et de physico-chimie de molécules d’intérêt biologique (CNRS/Université Toulouse Paul Sabatier)

*** “Enantiospécifique” signifie “qui n’interagit qu’avec un seul des deux énantiomères d’une molécule chirale”.