Mécanismes épigénétiques dans le cancer

Priyanka Sharma
Priyanka Sharma

Responsable d'équipe

 

Notre laboratoire se consacre à l’étude des mécanismes épigénétiques dans le cancer. Nous cherchons en particulier à comprendre le rôle fonctionnel de la citrullination de l’arginine dans la plasticité transcriptionnelle du cancer.

Nous cherchons à comprendre comment la citrullination de l'arginine régule les événements de transcription et le détournement immunitaire afin de fournir de meilleures approches thérapeutiques pour les patients atteints de cancer.

La régulation de la transcription par l’ARN polymérase II est un processus fondamental guidé par des facteurs de transcription spécifiques aux tissus. Ces facteurs jouent un rôle essentiel dans la prolifération, l’identité et la fonction cellulaires, et leur dérèglement contribue à l’oncogenèse et à la résistance aux médicaments. La compréhension des mécanismes moléculaires qui régulent le recrutement des complexes protéiques dans la machinerie de transcription est donc essentielle pour déchiffrer les processus fondamentaux qui sous-tendent ces conditions pathologiques.

Les modifications post-traductionnelles de la chromatine, y compris la citrullination de l’arginine, sont des éléments cruciaux des mécanismes de régulation des gènes. La citrullination de l’arginine est la conversion de l’arginine en un acide aminé non codé, la citrulline, catalysée par une famille d’enzymes appelées peptidyl arginine déiminases (PADIs). Nous décryptons les mécanismes moléculaires par lesquels la citrullination médiée par les PADIs se coordonne avec les événements transcriptionnels à de multiples niveaux et dicte la plasticité transcriptionnelle et la régulation immunitaire dans le cancer.

Compte tenu de notre expertise dans le domaine de la citrullination de l’arginine et de la régulation de la transcription, nous sommes curieux d’élucider comment la citrullination de l’arginine implique les différentes étapes des événements transcriptionnels dans le cancer. En utilisant des approches multidisciplinaires avancées comprenant l’omique unicellulaire, la microscopie, la protéomique et la méthode CRISPR-Cas9, ainsi que des connaissances structurelles, nous visons à acquérir une compréhension globale des mécanismes moléculaires qui sous-tendent ce processus. En combinaison, nous utilisons des approches fonctionnelles pour traduire ces connaissances fondamentales en de meilleures stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de cancer.

Équipe

Chercheuse

Priyanka Sharma (Inserm)

Ingénieure

Cécile Meneur

Étudiante

Molya Sajja

Villanueva-Cañas et al. (2024) Evolutionary analysis reveals the role of a non-catalytic domain of PADI2 in transcriptional regulation. iScience

Christophorou et al. (2023) Citrullination: new tricks for an old mod. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci

Beato & Sharma. (2020) Peptidyl arginine deiminase 2 (PADI2)-mediated arginine citrullination modulates transcription in cancer. Int J Mol Sci

Sharma et al. (2018) Arginine citrullination at the C-terminal domain controls RNA Polymerase II transcription. Mol Cell

Sharma et al. (2012) Citrullination of histone H3 interferes with HP1-mediated transcriptional repression. PLOS Genet

Représentation de la surface de la peptidyl arginine déiminase 2 avec l’interface avec le complexe P-TEFb (facteur d’élongation positive de la transcription) dérivé d’AlphaFold-Multimer et les modèles structuraux d’amarrage mis en évidence en rouge et la Leucine 162 en bleu.