Post-doctorat à l’interface Cancérologie / Immunologie / Biologie Vasculaire (H/F)
Un financement de stage post-doctoral de 30 mois à l’interface entre Cancérologie, Immunologie et Biologie Vasculaire est disponible dans l’Equipe du Dr Jean-Philippe GIRARD, Directeur de Recherche de Classe Exceptionnelle (DRCE) à l’Inserm (‘Equipe Labellisée LIGUE 2023’, Laboratoire d’Excellence Toulouse Cancer (LABEX TOUCAN), IPBS-CNRS, Université de Toulouse, France; https://www.ipbs.fr/endothelial-cells-in-immunity-inflammation-and-cancer/).
Titre du projet : Vaisseaux HEV et infiltration des lymphocytes dans les tumeurs au cours de l'immunité anti-tumorale et de l'immunothérapie anti-cancéreuse
Mots-clés : immuno-oncologie, immunothérapie du cancer, vaisseau sanguin, trafic des lymphocytes
Résumé : L’immunothérapie anti-cancéreuse avec les anticorps bloquant les points de contrôle immunitaire (ICB, anticorps anti-PD-1 et/ou anti-CTLA-4) a révolutionné le traitement du cancer. Elle fait des miracles pour certains patients (des patients atteints de mélanome de stade IV peuvent guérir alors qu’il y a 10 ans ils étaient systématiquement condamnés), mais malheureusement elle ne marche pas pour tous les patients, ni pour tous les cancers. Pour rendre le traitement efficace chez un plus grand nombre de patients, il faut mieux comprendre comment il marche. L’immunothérapie est basée sur l’activation des lymphocytes T du patient, notamment les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (’lymphocytes tueurs’). Or on ne sait quasiment rien sur des aspects aussi fondamentaux que les mécanismes contrôlant l’accès des lymphocytes aux tumeurs. Comment les lymphocytes activés pourraient-ils éliminer les cellules cancéreuses s’ils ne rentrent pas dans les tumeurs et ne les rencontrent pas ?
L’originalité de notre équipe est de s’intéresser aux mécanismes régulant l’entrée des lymphocytes dans les tumeurs, une étape absolument essentielle mais très peu étudiée jusqu’à présent. Nous avons récemment découvert que des vaisseaux sanguins spécialisés exprimant le marqueur MECA-79 et apparentés aux vaisseaux HEV (‘high endothelial venule’) des organes lymphoïdes (Moussion et Girard, Nature 2011), constituent les portes d’entrée majeures pour les lymphocytes dans les tumeurs (Asrir*,… et Girard, Cancer Cell 2022 ; 65 citations dans le Web of Science, ‘highly cited paper’; article sélectionné dans le ‘Best of Cancer Cell 2022’). En combinant différentes approches (scRNA-seq, microscopie intravitale,…), nous avons montré que les vaisseaux HEV de tumeur (TA-HEV) ont un phénotype bi-fonctionnel unique, et constituent les portes d’entrée quasi-exclusives pour les lymphocytes dans différents modèles précliniques de tumeurs traitées par immunothérapie anti-PD-1/anti-CTLA-4.
Chez l’homme, un score TA-HEV élevé dans les lésions de mélanome métastatique est associé à une meilleure réponse au traitement et à une survie plus longue des patients traités par immunothérapie anti-PD-1 plus anti-CTLA-4. Enfin, nous avons réalisé une preuve de concept dans un modèle préclinique qui a révélé qu’augmenter le nombre de vaisseaux TA-HEV et leur fonctionnalité, améliore l’efficacité de l’immunothérapie. Ces derniers résultats suggèrent que la modulation des vaisseaux HEV dans les tumeurs, pourrait permettre d’augmenter l’infiltration lymphocytaire et rendre ainsi l’immunothérapie efficace chez un plus grand nombre de patients.
Lien vers la vidéo : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610822000046#mmc5
Voir notre Conférence au Collège de France en mai 2022 pour une description plus détaillée de notre découverte publiée dans Cancer Cell 2022:
https://www.college-de-france.fr/site/hugues-de-the/symposium-2022-05-20-16h45.htm
Les deux objectifs principaux du stage post-doctoral sont de mieux définir la fonction et la régulation des vaisseaux HEV lors de l’immunité anti-tumorale et de l’immunothérapie anti-cancéreuse :
1) Rôle des vaisseaux TA-HEV dans l’infiltration des lymphocytes dans les tumeurs ;
2) Méthodes pour augmenter le nombre de vaisseaux TA-HEV dans les tumeurs.
Des approches multidisciplinaires seront utilisées (cytométrie en flux, microscopie intravitale et imagerie multiphotonique in vivo, tests de homing, séquençage sur cellule unique scRNA-seq, immunohistochimie IHC multiplex, hybridation in situ ‘RNA scope’,…) et à la fois des modèles précliniques de tumeurs murines et des échantillons cliniques humains (collaboration avec les cliniciens de différents centres anti-cancéreux).
Sur la base de nos résultats préliminaires, nous sommes convaincus que le projet conduira à plusieurs avancées majeures.
Contexte: Travaux de post-doctorat menés à l’IPBS-Toulouse, un grand Centre de Recherche du CNRS et de l’Université de Toulouse (www.ipbs.fr ), dans l’équipe multidisciplinaire de JP Girard qui regroupe 14 personnes (Chercheurs CNRS, Inserm et Université, Ingénieurs CNRS, doctorants et post-doctorants). Toutes les ressources nécessaires (ressources biologiques et financières, installations technologiques de pointe) seront disponibles.
Encadrant: Jean-Philippe GIRARD, DRCE Inserm, médaille d’argent du CNRS, ‘Highly Cited Researcher’ du Web of Science (HCR index 2019, 2020, 2022 et 2023), un des deux leaders mondiaux sur les vaisseaux HEV (30 ans d’expertise : Girard and Springer, Immunity 1995; Moussion and Girard, Nature 2011; Girard et al. Nature Rev Immunol 2012; Asrir* et al. Cancer Cell 2022).
Profil recherché: Doctorat en Immunologie ou Cancérologie. Nous recherchons un(e) post-doctorant(e) créatif et très motivé(e) pour la recherche. Expérience en modèles précliniques de tumeurs murines et cytométrie en flux et/ou microscopie in vivo et/ou IHC multiplex et/ou RNA scope et/ou scRNA-seq.
Financement : Contrat CDD chercheur CNRS de 30 mois financé par l’Institut National du Cancer (INCA). Le salaire sera conforme à la grille des salaires du CNRS. Les prestations de sécurité sociale et de santé seront incluses.
Candidature: Merci d’envoyer votre dossier de candidature incluant lettre de motivation, CV et liste de vos publications à jean-philippe.girard@ipbs.fr (Le poste restera ouvert jusqu’à ce qu’il soit pourvu; seul(e)s les candidat(e)s sélectionné(e)s seront contacté(e)s).