IPBS-Toulouse

Enveloppes mycobactériennes et cibles thérapeutiques

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Hedia Marrakchi

Responsable d'équipe

L’objectif principal de notre équipe de recherche est la caractérisation de cibles potentielles dans le contexte de l’amélioration de la thérapie antituberculeuse. Notre démarche vise à explorer ces cibles, à décrypter leurs mécanismes d’action ainsi que leurs rôles dans la physiologie et l’infection. Notre recherche consiste à mieux comprendre les voies métaboliques et les enzymes impliquées dans la biogenèse des lipides de l’enveloppe cellulaire des mycobactéries.

Notre équipe étudie les voies métaboliques des lipides de l'enveloppe mycobactérienne afin de caractériser de nouvelles cibles et concevoir des agents thérapeutiques innovants pour lutter contre la tuberculose dans le contexte de l’antibiorésistance.

La tuberculose, causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), est l’une des principales causes de décès dans le monde. L’augmentation de la résistance aux médicaments met en évidence le besoin urgent d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer des stratégies anti-mycobactériennes innovantes, avec de nouvelles familles chimiques de médicaments et de nouveaux mécanismes d’action.

L’équipe s’intéresse principalement à la physiologie des mycobactéries, tuberculeuses et non-tuberculeuses. Notre expertise repose sur des approches en biochimie analytique et structurale des lipides et des polysaccharides, en microbiologie moléculaire et en biotechnologie des protéines. Nous développons des essais de criblage pour découvrir des agents thérapeutiques et valider de nouvelles cibles sur des cellules entières ou directement sur les cibles. Nous développons des collaborations étroites avec des groupes de chimistes pour identifier, valider et valoriser des molécules originales et innovantes.

Ces approches interdisciplinaires, en collaboration avec nos partenaires, permettent de développer divers aspects du processus de découverte de médicaments, depuis l’identification de nouvelles molécules jusqu’à l’exploration et l’exploitation de cibles anti-mycobactériennes prometteuses présentant un intérêt pharmaceutique potentiel.

Le ciblage des enzymes impliquées dans la biosynthèse de composants lipidiques de l’enveloppe mycobactérienne présente un intérêt majeur pour la découverte d’agents antituberculeux. L’un des exemples marquants est illustré par notre approche portant sur l’étude d’une cible potentielle, impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques de l’enveloppe mycobactérienne. Pour valider cette protéine en tant que cible prometteuse, nous avons lancé une campagne de repositionnement d’une librairie de composés à l’aide d’un test biochimique qui permet le suivi de l’inhibition de l’activité enzymatique. Ces efforts ont conduit à la découverte d’un nouveau pharmacophore et de certains de ses dérivés en tant qu’inhibiteurs ayant une puissante activité in vitro contre M. tuberculosis.

Dans le cadre de la recherche de nouveaux médicaments anti-mycobactériens agissant par le biais de nouveaux mécanismes d’action, nous évaluons le potentiel d’efficacité d’une nouvelle famille de composés inspirés de produits naturels. Combinant à la fois la chimie médicinale et les évaluations biologiques, nous réalisons des études de relation structure-activité pour obtenir des composés sélectifs et efficaces contre M. tuberculosis. Sur la base d’un partenariat avec des expertises complémentaires, nous combinons des approches multidisciplinaires pour générer des molécules sélectives, élucider leur mécanisme d’action, identifier leurs cibles bactériennes et valider leur efficacité thérapeutique in vivo.

De nombreux antibiotiques contre M. tuberculosis sont des prodrogues et doivent être convertis en leurs composés actifs par des enzymes mycobactériennes. Nous nous intéressons à une classe spécifique d’enzymes activant les prodrogues, en étudiant leurs caractéristiques biochimiques et structurales. L’optimisation de l’expression des protéines et des conditions de purification permet d’améliorer les rendements de purification avec des protéines très pures adaptées aux études enzymatiques et structurales. La sélectivité de ces protéines pour divers substrats est étudiée en se basant sur des essais enzymatiques développés, mais également sur des études d’amarrage in silico de substrats variés via des modèles structuraux générés par homologie.

Équipe

Chercheurs-Enseignants chercheurs

Hedia Marrakchi (DR, CNRS)

Anne Lemassu (MCU, Université)

Dimitri Leonelli (ATER, Université)

Gwenaëlle Jezequel (Post Doc)

Ingénieures 

Patricia Constant (IR, CNRS)

Leïla Mefoum (IE, CNRS)

Doctorants

Martin Campoy

Chloé Garcia

Chérine Mehalla

Rathies Ravindra

Nos projets de recherche

Métabolisme des lipides de l'enveloppe mycobactérienne

Exploration de nouvelles cibles et de nouveaux modes d'action

Daffé & Marrakchi (2019) Unraveling the structure of the mycobacterial envelope. Microbiol Spectr


Lanéelle et al. (2021) Lipid and lipoarabinomannan isolation and characterization. Methods Mol Biol


Le et al. (2022) Drug screening approach against mycobacterial fatty acyl-AMP ligase FAAL32 renews the interest of the salicylanilide pharmacophore in the fight against tuberculosis. Bioorg Med Chem


Le et al. (2020) The protein kinase PknB negatively regulates biosynthesis and trafficking of mycolic acids in mycobacteria. J Lipid Res


Tomas et al. (2022) Bioinformatic mining and structure-activity profiling of Baeyer-Villiger monooxygenases from Mycobacterium tuberculosis. mSphere