Pathogénie moléculaire des mycobactéries

Christophe Guilhot
Christophe Guilhot

Responsable d'équipe

Les objectifs de notre équipe sont de comprendre ce qui fait de certaines espèces mycobactériennes, telles que Mycobacterium tuberculosis et Mycobacterium abscessus, des pathogènes humains majeurs et d’utiliser ces connaissances pour proposer de nouvelles façons de les combattre. La biosynthèse et la translocation à la surface cellulaire de lipides spécifiques des agents pathogènes et leur contribution à la pathogenèse, ainsi que l’émergence et l’évolution des agents pathogènes mycobactériens ont été les principaux centres d’intérêt de cette équipe au cours des dernières années.

Notre équipe développe des approches génétiques innovantes pour comprendre l'exceptionnel succès épidémique du bacille de la tuberculose et des mycobactéries pathogènes apparentées.

L’une des principales caractéristiques contribuant au succès de Mycobacterium tuberculosis en tant que pathogène humain est son enveloppe cellulaire très complexe et la structure unique de certains de ses composants. L’un des principaux axes de notre recherche a consisté à déterminer comment les lipides mycobactériens sont assemblés et transférés à la surface de la cellule bactérienne, et comment ceux qui sont spécifiques aux mycobactéries pathogènes détournent la réponse immunitaire de l’hôte au profit du pathogène. Nous avons récemment décrit la voie de biosynthèse des plus grands glycolipides mycobactériens connus et établi sa relation étroite avec celle des lipides spécifiques de M. tuberculosis. Nous avons caractérisé de nouveaux mécanismes moléculaires d’action des facteurs de virulence lipidiques mycobactériens et découvert qu’ils modulent la réponse immunitaire innée soit par liaison directe aux récepteurs des macrophages, soit par insertion dans la membrane de l’hôte.

Un deuxième domaine important de notre recherche est lié à l’évolution de M. tuberculosis. Ce microorganisme a évolué à partir d’un ancêtre environnemental et s’est répandu de manière clonale dans la population humaine. Nous explorons l’émergence de ce pathogène et les adaptations spécifiques favorisant la persistance et la transmission par aérosol chez l’homme, deux caractéristiques majeures pour expliquer le succès épidémique de M. tuberculosis. Nous avons démontré que l’évolution vers un mode de vie strictement pathogène était associée à un remodelage de l’enveloppe cellulaire conduisant à une modification de la composition des lipides de surface et à une réduction de la perméabilité aux molécules toxiques.

Enfin, bien que nous nous concentrions principalement sur les bacilles tuberculeux, nous étendons également nos études à un autre pathogène émergent mycobactérien, Mycobacterium abscessus, afin de comprendre les mécanismes expliquant son exceptionnelle tolérance aux antibiotiques et sa capacité délétère à coloniser les poumons des patients atteints de mucoviscidose.

Notre stratégie scientifique s’appuie sur des approches génétiques innovantes et sur l’expertise complémentaire des membres de l’équipe en génétique moléculaire, microbiologie, biochimie, microbiologie cellulaire et expérimentation animale.

Équipe

Chercheurs-Enseignants chercheurs

Christophe Guilhot (CNRS)
Hélène Botella (University)
Kaymeuang Cam (University)
Christian Chalut (CNRS)

Ingénieurs

Marie Devaere
Sophie Manzi (CNRS)
Jérémy Sintes

Post-doctorants

Henrich Gasparovic
Carlos Adriano de Matos e Silva
Valentin Wasselin

Doctorants

Grégoire Mongin

Allen et al. (2021) Parallel experimental evolution in mice reveals that increased resistance was a key event for the emergence of persistent tuberculosis bacilli. Nat Microbiol

Augenstreich et al. (2019) The conical shape of DIM lipids promotes Mycobacterium tuberculosis infection of macrophages.  Proc Natl Acad Sci USA

Burbaud et al. (2016) Trehalose polyphleate, are produced by a glycolipid biosynthetic pathway conserved across phylogenetically distant mycobacteria. Cell Chem Biol

Boritsch et al.(2016) pks5-recombination-mediated cell surface remodelling in Mycobacterium tuberculosis emergence. Nat Microbiol

Gonzalo-Asensio et al. (2014) Evolutionary history of tuberculosis shaped by conserved mutations in the PhoPR virulence regulator.  Proc Natl Acad Sci USA

Lésions nécrotiques pulmonaires générées dans le modèle murin par le bacille tuberculeux. Les coupes ont été colorées par la méthode Ziehl-Neelsen et révèlent les bactéries en rose qui persistent au cœur de la zone nécrotique de la lésion (en bleu).